Ce qui a commencé comme une recherche fondamentale il y a 25 ans a maintenant conduit à un médicament approuvé avec succès: le bloqueur d'entrée bulevirtide (nom de marque Hepcludex, anciennement Myrcludex B), développé conjointement par des chercheurs de l'hôpital universitaire de Heidelberg (UKHD) et de la faculté de médecine de Heidelberg, le DZIF et d'autres partenaires, a maintenant été approuvé par la Commission européenne. Hepcludex est un inhibiteur d'entrée de premier ordre pour le traitement de l'hépatite D et empêche les virus de l'hépatite D et B (HDV / HBV) de pénétrer dans les cellules hépatiques. Le développement de ce nouveau médicament apporte un nouvel espoir à environ 25 millions de personnes dans le monde souffrant de l'hépatite D, car aucun autre médicament approuvé n'était disponible pour traiter cette maladie infectieuse jusqu'à présent.
Les infections par le virus de l'hépatite D sont une forme particulièrement grave d'hépatite virale car elles ne surviennent que sous forme de co-infections avec le VHB et entraînent une progression accélérée de la cirrhose et du cancer du foie. À ce jour, les transplantations hépatiques ont été la seule chance de survie pour de nombreux patients.
Nous sommes très heureux de ce succès basé sur des décennies de recherche en virologie à Heidelberg. Ce médicament a été développé en étroite collaboration entre des partenaires scientifiques, des bailleurs de fonds publics et une société de biotechnologie et est donc la quintessence de la traduction réussie des résultats de laboratoire en application clinique. «
Prof. Hans-Georg Kräusslich, porte-parole du Center of Infectious Disease Research à l'UKHD et président du German Center for Infection Research (DZIF)
Sommaire
Comment une «clé cassée» protège les cellules hépatiques
Le mécanisme d'action d'Hepcludex est basé sur un principe de verrouillage et de clé: les virus de l'hépatite B et D se répliquent exclusivement dans le foie car ils nécessitent le transporteur d'acide biliaire NTCP, qui ne se trouve que sur les cellules hépatiques. Ils utilisent ce transporteur comme le «verrou» (récepteur du virus) par lequel ils pénètrent dans la cellule. Hepcludex bloque cette serrure, agissant comme une clé cassée qui est coincée dans la serrure. Cependant, Hepcludex fonctionne également après qu'une infection est survenue et que le virus est déjà entré dans la cellule, pourquoi? «Le virus doit continuellement infecter les cellules hépatiques saines pour persister, car les personnes infectées meurent ou sont éliminées par le système immunitaire», explique le professeur Stephan Urban.
Au cours de 25 ans de recherche, Urban et son équipe ont développé Hepcludex et, depuis sa nomination en tant que professeur DZIF en 2014, se sont concentrés sur le développement du médicament. «Les cellules hépatiques se divisent manifestement très rapidement lorsque le foie est infecté. Le médicament protège alors les nouvelles cellules hépatiques régénérées de l'infection tandis que les cellules infectées sont éliminées», explique Stephan Urban. Plusieurs essais cliniques de phase I et II ont montré que les humains tolèrent bien l'agent et qu'il empêche efficacement la réplication des virus des hépatites B et D. Un essai de phase III est actuellement en cours, étudiant entre autres les effets à long terme d'Hepcludex.
La recherche a été initialement financée par le ministère fédéral allemand de l'Éducation et de la Recherche (BMBF), qui a fourni 2,4 millions d'euros pour le développement préclinique à travers le programme de financement «Thérapies innovantes». Depuis 2014, le Centre allemand de recherche sur les infections (DZIF), qui a été fondé en 2012, s'est joint à et a financé le poste de professeur de Stephan Urban à la faculté de médecine de Heidelberg, entre autres projets.
Ils ont cherché un récepteur et trouvé un médicament!
Lorsque le biologiste moléculaire Stephan Urban a commencé ses recherches dans un petit laboratoire, il n'avait pas en tête le développement d'un médicament contre l'hépatite D – il était initialement intéressé par un virus différent et cherchait le site utilisé par les virus de l'hépatite B pour pénétrer dans le foie. cellules. De nombreux chercheurs à travers le monde ont participé à cette mission, qu'Urban a appelée le «Saint Graal de la recherche sur l'hépatite» parce que l'hépatite B est si répandue. Cela a constitué le point de départ de leur travail minutieux: ils ont d'abord dû trouver un moyen de propager le virus dans des cultures cellulaires afin que son processus de réplication puisse être étudié. La deuxième étape consistait à déterminer le bon récepteur à partir d'un grand nombre de candidats. «Nous avons utilisé des parties de la séquence de l'enveloppe virale pour générer des fragments de protéines qui imitent une partie de l'enveloppe virale naturelle, que nous avons ajoutés à des cellules hépatiques non infectées pour voir si nous pouvions inhiber l'entrée virale», explique Urban. Ils ont finalement fait une découverte:
Le virus a utilisé un transporteur de sel biliaire, le récepteur NTCP (NTCP: polypeptide co-transportant du taurocholate de sodium), pour pénétrer dans la cellule comme un passager clandestin. Les virions, c'est-à-dire les particules virales infectieuses en dehors de la cellule hôte, sont incapables de pénétrer dans la cellule lorsque ce transporteur est bloqué par ces fragments protéiques produits synthétiquement. Le blocage de certains récepteurs suffit à empêcher les virions d'entrer. «Nos études cliniques montrent qu'Hepcludex est efficace à de très faibles concentrations, de sorte que les transporteurs de sels biliaires peuvent continuer à fonctionner pour la cellule», résume Urban.
L'infection par l'hépatite D se produit uniquement en tant que co-infection par le VHB car le virus D est incapable de produire sa propre enveloppe virale. Au lieu de cela, comme le parasite d'un parasite, il utilise des parties du virus B pour pénétrer dans la cellule hépatique. Il existe des traitements efficaces mais non curatifs de l'hépatite B et avec ce petit fragment de protéine, Urban et son équipe ont maintenant créé le premier médicament efficace contre l'hépatite D au monde. Par la suite, Hepcludex a obtenu l'éligibilité au programme PRIME par l'Agence européenne des médicaments (EMA). PRIME est l'abréviation de «médicaments prioritaires» et a été lancé par l'EMA pour renforcer le soutien au développement de médicaments qui ciblent un besoin médical non satisfait. Le 28 mai 2020, l'EMA a recommandé Hepcludex pour approbation et la Commission européenne l'a maintenant approuvé pour prescription en Europe.
Recherche sur l'hépatite – une priorité à Heidelberg
La réussite d'Heidelberg se poursuit au-delà de l'approbation d'Hepcludex pour le traitement de l'hépatite D. Il y a quelques années, dans le même institut, une contribution essentielle a été apportée au développement de médicaments contre l'hépatite C. En utilisant les informations découvertes sur les caractéristiques moléculaires de l'hépatite C et le cycle de réplication, le professeur Ralf Bartenschlager, directeur du département UKHD des maladies infectieuses, virologie moléculaire, a identifié des sites qui pourraient être ciblés pour le développement d'antiviraux. Il accompagne et soutient la recherche de Stephan Urban depuis de nombreuses années: «L'hépatite virale sous ses différentes formes pose un immense problème de santé publique mondiale», déclare Bartenschlager. Il félicite l'équipe de Stephan Urban pour son succès et apporte également quelques pistes de réflexion sur le financement de la recherche en Allemagne. «Je souhaiterais un financement gouvernemental plus cohérent et à long terme pour les projets qui passent de la recherche fondamentale au développement d'applications cliniques, afin qu'à l'avenir, les projets prometteurs n'échouent plus au stade de la recherche de financeurs. Selon lui, un exemple positif est le Centre de recherche transrégional (TRR) 179 «Déterminants et dynamique de l'élimination par rapport à la persistance de l'infection par le virus de l'hépatite» au Medical Faulty d'Heidelberg, qu'il dirige. Il est financé par la Fondation allemande pour la recherche (DFG) et est actuellement dans une deuxième période de financement avec environ 13 millions d'euros. Cela renforce Heidelberg en tant que site de recherche sur l'hépatite. Le DZIF a également été fondé dans le but spécifique de traduire les agents anti-infectieux en applications cliniques.
Du laboratoire au chevet
Il y a relativement peu de personnes souffrant d'hépatite D en Allemagne. Cela s'explique en partie par le fait que de nombreuses personnes sont vaccinées contre l'hépatite B grâce à laquelle elles sont également protégées contre l'hépatite D.
« L'Institut Robert Koch estime qu'environ 240 000 personnes en Allemagne souffrent d'une infection chronique par le VHB. Nous prévoyons qu'environ 2,5% de ces personnes sont co-infectées par le HDV, ce qui correspond à environ 6 000 personnes », explique Stephan Urban. « Cependant, nous ne disposons pas de chiffres précis car de nombreuses personnes infectées par le VHB n'ont pas été testées en plus pour l'hépatite D. » Le professeur Uta Merle, directeur médical par intérim de la clinique de gastro-entérologie, des maladies infectieuses et des intoxications à l'UKHD, a traité plusieurs patients atteints d'hépatite D dans le cadre d'essais cliniques et souligne les implications d'avoir un nouvel agent: «Les infections chroniques par hépatite D sont particulièrement agressives et difficile à traiter. Les patients atteints d'hépatite D chronique développent souvent une restructuration hépatique jusqu'à une cirrhose du foie dans les cinq à dix ans suivant l'infection. Cette évolution sévère est observée dans 70 à 90 pour cent des infections à HDV, y compris chez les jeunes. Au stade de la cirrhose du foie et ses complications, une greffe du foie est la seule option de traitement », résume-t-elle.
Cette forme d'hépatite la plus grave est particulièrement répandue en Afrique, en Amérique du Sud, en Mongolie, en Russie et en Europe de l'Est et beaucoup ignorent leur infection en raison d'un manque de méthodes de test. Pour cette raison, le médicament a été approuvé en Russie et dans l'ex-Union soviétique sous le nom de marque Myrcludex à la fin de 2019.
La Faculté de médecine d'Heidelberg et l'institut de recherche public français INSERM (Institut national de la santé et de la recherche médicale) ont accordé la licence Hepcludex à la société de biotechnologie indépendante MYR Pharmaceuticals GmbH. L'implication française résulte de collaborations antérieures entre les chercheurs d'Urban et de l'INSERM, sur la base desquelles le brevet de base pour le développement ultérieur d'Hepcludex sur le campus d'Heidelberg a été créé. Les gains potentiels de la licence vont aux institutions en charge (Université de Heidelberg, INSERM, DZIF), au développeur Stephan Urban, aux autres chercheurs de l'hôpital impliqués dans le développement, ainsi qu'au Département de virologie moléculaire.
Comme les virus de l'hépatite B utilisent également le transporteur de sels biliaires NTCP pour pénétrer dans les cellules, Hepcludex est également un traitement efficace contre l'hépatite B.Pendant ce temps, l'agent a également été testé en combinaison avec le modulateur immunitaire interféron alpha (IFN?), Qui est approuvé pour hépatite B, avec des résultats très positifs. «Après 48 semaines de traitement, les charges virales ont considérablement diminué et tous les marqueurs viraux ont systématiquement disparu chez certains patients», explique Stephan Urban. Cependant, comme le traitement établi pour l'hépatite B existe déjà, les conditions préalables à l'approbation accélérée de la monoinfection par le VHB n'ont pas été remplies.C'est pourquoi Hepcludex ne peut initialement être utilisé que chez les patients particulièrement gravement touchés par une double infection. «À l'avenir, il sera très intéressant d'examiner si une combinaison d'Hepcludex et d'un modulateur immunitaire peut également guérir les patients atteints du VHB qui ne sont pas co-infectés par le HDV», déclare Stephan Urban.
La source:
Centre allemand de recherche sur les infections
