Les saillies de la membrane cellulaire appelées bulles qui signifient généralement la fin de vie des cellules saines font le contraire pour les cellules de mélanome, activant des processus dans ces cellules qui les aident à survivre et à se propager, suggère une étude UT Southwestern. Les conclusions, publiées dans Naturepourrait conduire à de nouvelles façons de lutter contre le mélanome et potentiellement un large éventail d’autres cancers.
Notre vieil adage en biologie est que la forme suit la fonction. Mais ici, nous renversons ce concept sur sa tête. En changeant la forme, nous montrons que vous pouvez modifier les processus chimiques à l’intérieur de la cellule qui contrôlent leurs fonctions. »
Gaudenz Danuser, Ph.D., président du département de bioinformatique de Lyda Hill et professeur de biologie cellulaire à l’UTSW
Le Dr Danuser a codirigé l’étude avec Andrew D. Weems, Ph.D., instructeur en bioinformatique et dans le laboratoire Danuser.
Le Dr Weems a expliqué que les cellules saines qui se séparent des tissus plus gros font face à une mort presque certaine par un processus appelé anoikis à moins qu’elles ne puissent se rattacher en quelques heures. Cependant, l’une des caractéristiques des cellules malignes est leur capacité à rester en vie indéfiniment une fois séparées du tissu tumoral, ce qui leur permet de survivre et de migrer ailleurs dans le corps pour former des tumeurs métastatiques. Lorsqu’elles sont détachées, elles forment des bulles indéfiniment, alors que les cellules saines ne peuvent former des bulles que pendant environ une heure après s’être détachées de leur tissu d’origine.
Des recherches antérieures dans le laboratoire Danuser ont montré que les bulles collectent des protéines qui peuvent favoriser la survie des cellules dans des conditions stressantes. Mais on ne sait pas si ces protéines aident les cellules cancéreuses à éviter les anoïkis et comment ces protéines sont contenues dans les bulles.
Ces recherches ont montré que les bulles attiraient une famille de protéines appelées septines, qui sont attirées vers des zones de courbure élevée de la membrane cellulaire comme celle trouvée dans les bulles et forment des échafaudages moléculaires qui fournissent un cadre pour que les protéines interagissent. Ici, a déclaré le Dr Weems, les échafaudages de septine contenaient des protéines Ras, qui régulent la survie des cellules et sont mutées dans environ un cinquième de tous les cancers.
Lorsque les chercheurs ont traité les cellules de mélanome avec un composé qui inhibe les septines, appelé forchlorfenuron (FCF), les septines ne pouvaient plus échafauder les protéines Ras, ce qui empêchait les cellules de soutenir les réactions chimiques qui les maintenaient en vie. Elles meurent donc lorsqu’elles se détachent des autres cellules, ce qui est identique au sort des cellules saines. À l’inverse, lorsqu’ils ont introduit des mutations qui ont provoqué la formation de bulles de cellules saines plus longtemps que d’habitude, ces cellules sont devenues aussi résistantes à l’anoïkis que les cellules cancéreuses, même si ces cellules n’hébergaient pas de mutations cancéreuses de Ras.
« Ces découvertes montrent que les « soi-disant » mutations oncogènes ne suffisent pas à elles seules à piloter les fonctions du cancer, mais qu’elles peuvent dépendre de configurations cellulaires spécifiques pour le faire », a déclaré le Dr Danuser, membre du Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Centre de l’UTSW et boursier de l’Institut de prévention et de recherche sur le cancer du Texas (CPRIT). « D’autre part, la promotion de ces configurations cellulaires seules peut permettre des fonctions génératrices de cancer dans des cellules parfaitement saines sans mutations. Cela offre une perspective fondamentalement nouvelle du développement du cancer. »
Le Dr Weems a déclaré que les chercheurs ont essayé pendant des décennies d’inhiber l’activité Ras sans succès. Ras lui-même est considéré comme non médicamenteux en raison de sa structure moléculaire particulière. En ciblant plutôt les septines, a-t-il ajouté, les chercheurs pourraient atteindre le même objectif, en supprimant la capacité des cellules cancéreuses à résister aux anoïkis et en les rendant potentiellement plus vulnérables à d’autres traitements tels que la chimiothérapie, la radiothérapie ou l’immunothérapie.
« Le FCF est utilisé comme produit chimique agricole aux États-Unis depuis près de 20 ans, les données de l’Agence de protection de l’environnement suggérant une faible toxicité pour l’homme », a déclaré le Dr Weems. « Ce composé inhibiteur de la septine et ses dérivés chimiques pourraient être des candidats prometteurs pour de nouvelles thérapies anticancéreuses. »
Le Dr Danuser est titulaire de la chaire distinguée Patrick E. Haggerty en sciences biomédicales fondamentales. Le Dr Weems est membre du Jane Coffin Childs Memorial Fund.
Parmi les autres chercheurs de l’UTSW qui ont participé à cette étude figurent Erik S. Welf, Meghan K. Driscoll, Felix Zhou, Hanieh Mazloom-Farsibaf, Bo-Jui Chang, Vasanth S. Murali, Gabriel M. Gihana, Byron G. Weiss, Joseph Chi, Divya Rajendran, Kevin M. Dean et Reto Fiolka.
Cette étude a été financée par des subventions des National Institutes of Health (R35 GM136428) et de la Welch Foundation (I-1840-20200401).
Le Board of Regents du système de l’Université du Texas a déposé un brevet sur le ciblage thérapeutique des septines et des saignements, qui était basé en partie sur les données de cette étude. Drs. Danuser et Weems, ainsi que les Drs. Welf et Driscoll, sont nommés comme inventeurs.
