La douleur aiguë ou de courte durée, malgré sa mauvaise réputation, est généralement une bouée de sauvetage. Il s’agit d’une expérience sensorielle négative passagère qui nous aide à éviter le danger. Touchez un poêle chaud, cognez-vous un orteil ou cognez votre tête sur une branche basse, et le système nerveux émet un « Aïe ! Avec le temps, la piqûre s’estompe, la blessure guérit, mais la leçon reste.
La douleur chronique est différente ; l'alarme continue de retentir longtemps après l'extinction du feu, et c'est alors la douleur elle-même qui devient le problème. Aux États-Unis, près de 50 millions de personnes souffrent de douleur chronique, une maladie invisible et souvent incurable qui peut persister pendant des décennies. « Ce n'est pas seulement une blessure qui ne guérit pas », explique J. Nicholas Betley, neuroscientifique de l'Université de Pennsylvanie, « c'est un signal cérébral devenu sensibilisé et hyperactif, et déterminer comment calmer cet signal pourrait conduire à de meilleurs traitements. »
Aujourd'hui, des recherches menées par Betley et ses collaborateurs de l'Université de Pittsburgh et du Scripps Research Institute ont identifié une clé pour réguler les états de douleur à long terme : un groupe de cellules appelées neurones exprimant le récepteur Y1 (Y1R) dans le noyau parabrachial latéral du tronc cérébral (lPBN). Ces neurones sont activés lors d'états de douleur persistants, mais ils intègrent également des informations sur la faim, la peur et la soif, permettant ainsi aux signaux de douleur d'être modulés par d'autres circuits cérébraux signalant des besoins plus urgents.
Leurs conclusions, publiées dans Naturesuggèrent qu'il y a de l'espoir car « il existe des circuits dans le cerveau qui peuvent réduire l'activité des neurones qui transmettent le signal de la douleur ».
Suivi de la douleur dans le cerveau
Dans le cadre d'une collaboration avec le laboratoire Taylor de Pitt, les chercheurs ont utilisé l'imagerie calcique pour observer les neurones se déclencher en temps réel dans des modèles précliniques de douleur aiguë et chronique. Ils ont découvert que les neurones Y1R ne se contentaient pas de s'éclairer brièvement en réponse à une douleur aiguë, mais qu'ils continuaient également à s'activer de manière constante en cas de douleur persistante, un état que les neuroscientifiques appellent « activité tonique ».
Betley compare cela à un moteur laissé au ralenti, où les signaux de douleur continuaient de gronder et de tic-tac même lorsque les signes extérieurs de douleur s'étaient estompés. Cette activité persistante peut coder l’état de douleur durable que les gens ressentent longtemps après un accident ou une intervention chirurgicale.
La volonté d’examiner plus profondément ces neurones est née d’une simple observation que Betley et son équipe ont faite peu de temps après avoir rejoint Penn en 2015 : la faim pourrait atténuer les réactions douloureuses à long terme.
« D'après ma propre expérience, j'ai eu l'impression que lorsqu'on a vraiment faim, on fait presque n'importe quoi pour obtenir de la nourriture », dit-il. « En ce qui concerne la douleur chronique et persistante, la faim semblait plus puissante qu'Advil pour réduire la douleur. »
Les travaux actuels ont débuté lorsque Nitsan Goldstein, qui était alors étudiant diplômé dans le laboratoire de Betley, a découvert que d'autres besoins urgents de survie, tels que la soif et la peur, pouvaient également réduire la douleur persistante. Cette découverte, étayée par des modèles comportementaux développés en collaboration avec le laboratoire Kennedy de Scripps, suggère que le filtrage des entrées sensorielles au niveau du noyau parabrachial peut bloquer la douleur de longue durée lorsque d'autres besoins plus aigus existent.
Cela nous a dit que le cerveau devait avoir un moyen intégré de donner la priorité aux besoins urgents de survie plutôt qu’à la douleur, et nous voulions trouver les neurones responsables de ce changement. »
Nitsan Goldstein, étudiant diplômé
Un élément clé de ce changement est le neuropeptide Y (NPY), une molécule de signalisation qui aide le cerveau à jongler avec des besoins concurrents. Lorsque la faim ou la peur sont prioritaires, le NPY agit sur les récepteurs Y1 du noyau parabrachial pour atténuer les signaux de douleur continus.
« C'est comme si le cerveau avait un interrupteur de priorité intégré », explique Goldstein. « Si vous mourez de faim ou faites face à un prédateur, vous ne pouvez pas vous permettre d'être submergé par une douleur persistante. Les neurones activés par ces autres menaces libèrent du NPY, et le NPY atténue le signal de douleur afin que les autres besoins de survie prennent le dessus. »
Un signal dispersé
Les chercheurs ont également caractérisé l’identité moléculaire et anatomique des neurones Y1R du lPBN. Ils ont découvert que les neurones Y1R ne formaient pas deux populations anatomiques ou moléculaires bien rangées. Au lieu de cela, ces neurones étaient dispersés dans de nombreux autres types de cellules.
« C'est comme regarder des voitures dans un parking », explique Betley. « Nous nous attendions à ce que tous les neurones Y1R soient un groupe de voitures jaunes garées ensemble, mais ici, les neurones Y1R sont comme de la peinture jaune répartie sur les voitures rouges, les voitures bleues et les voitures vertes. Nous ne savons pas exactement pourquoimais nous pensons que cette distribution en mosaïque peut permettre au cerveau d'amortir différents types d'entrées douloureuses sur plusieurs circuits.
Explorations du traitement de la douleur
Ce qui excite Betley avec cette découverte, c'est l'exploration plus approfondie de son potentiel « d'utiliser l'activité neuronale Y1 comme biomarqueur de la douleur chronique, ce qui manquait depuis longtemps aux développeurs de médicaments et aux cliniciens », dit-il.
« À l'heure actuelle, les patients peuvent consulter un orthopédiste ou un neurologue, et il n'y a pas de blessure évidente. Mais ils souffrent toujours », dit-il. « Ce que nous montrons, c'est que le problème ne réside peut-être pas dans les nerfs du site de la blessure, mais dans le circuit cérébral lui-même. Si nous pouvons cibler ces neurones, cela ouvre une toute nouvelle voie de traitement. »
Cette recherche suggère également que des interventions comportementales telles que l’exercice, la méditation et la thérapie cognitivo-comportementale peuvent influencer la façon dont ces circuits cérébraux se déclenchent, tout comme la faim et la peur l’ont fait en laboratoire.
« Nous avons montré que ce circuit est flexible, il peut être augmenté ou diminué », dit-il. « Donc, l'avenir n'est pas juste sur la conception d'une pilule. Il s’agit également de se demander comment le comportement, l’entraînement et le mode de vie peuvent modifier la façon dont ces neurones codent la douleur. »
