Les changements génétiques nocifs dans les spermatozoïdes deviennent beaucoup plus fréquents à mesure que les hommes vieillissent, car certains sont activement favorisés lors de la production de spermatozoïdes, ont révélé de nouvelles recherches.
Dans une étude historique publiée aujourd'hui (8 octobre) dans Naturedes chercheurs du Wellcome Sanger Institute, en collaboration avec l'étude TwinsUK du King's College de Londres, ont cartographié de manière exhaustive comment les modifications nocives de l'ADN dans les spermatozoïdes peuvent augmenter dans le génome à mesure que les hommes vieillissent.
Les résultats créent de nouvelles possibilités pour explorer comment les facteurs liés au mode de vie et à l’environnement pourraient influencer les risques génétiques transmis aux générations futures.
Lors du renouvellement des tissus, les mutations – c'est-à-dire les modifications de l'ADN – peuvent donner aux cellules un avantage compétitif conduisant à la création de « clones » de cellules portant les mêmes mutations. Des groupes de ces clones se développent ensuite pour dépasser les autres cellules. Contrairement aux mutations dans les cellules ordinaires ou somatiques, qui constituent le tissu conjonctif, les os et les organes, les mutations dans les spermatozoïdes et les ovules sont transmises à la génération suivante. Cependant, jusqu’à récemment, il était difficile de mesurer dans quelle mesure ces mutations sont favorisées dans le sperme, car les méthodes de séquençage de l’ADN n’étaient pas suffisamment précises.
Dans une nouvelle étude, les chercheurs ont utilisé NanoSeq1, une méthode de séquençage d'ADN ultra-précise pour analyser le sperme de 81 hommes en bonne santé, âgés de 24 à 75 ans, avec une précision sans précédent.2, 3 Les échantillons de sperme ont été collectés dans le cadre de la cohorte TwinsUK, le plus grand registre de jumeaux adultes du Royaume-Uni, offrant une opportunité unique d'étudier la variation génétique au sein d'une population diversifiée et bien caractérisée.
Les résultats montrent qu’environ 2 pour cent des spermatozoïdes d’hommes au début de la trentaine étaient porteurs de mutations pathogènes, mais ce chiffre s’élève à 3 à 5 pour cent des spermatozoïdes d’hommes d’âge moyen (43 à 58 ans) et plus âgés (59 à 74 ans). Même si les hommes sont plus susceptibles d'avoir des enfants à un plus jeune âge, les chercheurs ont découvert que chez les personnes âgées de 70 ans, 4,5 % des spermatozoïdes sont porteurs de mutations pathogènes. Cette nette augmentation liée à l’âge met en évidence la façon dont les risques génétiques pour la progéniture augmentent à mesure que les pères vieillissent.
Ce risque est dû non seulement à l’accumulation constante de modifications aléatoires dans l’ADN, mais également à une forme subtile de sélection naturelle agissant sur les cellules productrices de spermatozoïdes dans les testicules, conférant à certaines mutations un avantage compétitif lors de la production de spermatozoïdes.
Les chercheurs ont identifié 40 gènes dans lesquels certaines modifications de l'ADN sont favorisées lors de la production de spermatozoïdes, dont beaucoup sont liées à des maladies infantiles, à de graves troubles du développement neurologique et à un risque de cancer héréditaire. Bien que 13 gènes aient déjà été associés à ce processus, les nouvelles découvertes montrent qu'il est beaucoup plus répandu qu'on ne le pensait auparavant, affectant un large éventail de gènes importants pour la croissance et le développement cellulaires.
Bien que la proportion de spermatozoïdes porteurs de mutations nocives augmente avec l’âge, tous ces changements ne conduisent pas à une fécondation réussie ou à des naissances vivantes. Certains peuvent altérer la fécondation, le développement de l’embryon ou entraîner une fausse couche. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre exactement comment le fardeau croissant des mutations spermatiques se traduit par des conséquences sur la santé des enfants.
Les chercheurs espèrent que découvrir comment les variations de l’ADN apparaissent et sont façonnées par la sélection dans les spermatozoïdes contribuera à améliorer l’évaluation des risques reproductifs et ouvrira de nouvelles opportunités pour étudier l’impact des facteurs environnementaux et du mode de vie sur les risques génétiques dans les générations futures.
Dans une étude complémentaire, également publiée dans Nature aujourd'hui, 4 scientifiques de la Harvard Medical School et du Sanger Institute ont étudié le même phénomène sous un angle différent en s'intéressant aux mutations déjà transmises aux enfants, plutôt qu'à celles mesurées directement dans les spermatozoïdes. En analysant l’ADN de plus de 54 000 trios parent-enfant et de 800 000 individus en bonne santé, l’équipe a identifié plus de 30 gènes dans lesquels les mutations confèrent aux spermatozoïdes un avantage concurrentiel, dont beaucoup sont liés à des troubles rares du développement et au cancer, et dont beaucoup chevauchent l’ensemble des gènes observés directement dans le sperme. L’étude a révélé que ces mutations peuvent augmenter les taux de mutation des spermatozoïdes d’environ 500 fois, ce qui explique pourquoi certaines maladies génétiques rares apparaissent lorsque les parents ne portent pas les mutations dans leur propre ADN. Fait intéressant, l’étude note que, comme ces mutations sont courantes dans le sperme, il peut sembler que certains gènes provoquent une association de maladie faussement positive en raison du taux de mutation élevé plutôt que d’un véritable lien avec la maladie. Les travaux mettent en évidence comment la sélection naturelle au sein des spermatozoïdes peut être directement observée dans l'ADN des enfants, influençant ainsi leurs chances d'hériter de certaines maladies génétiques.
« Nous nous attendions à trouver des preuves de mutations de sélection dans les spermatozoïdes. Ce qui nous a surpris, c'est à quel point cela augmente le nombre de spermatozoïdes porteurs de mutations liées à des maladies graves. »
Dr Matthew Neville, premier auteur du Wellcome Sanger Institute
« Nos résultats révèlent un risque génétique caché qui augmente avec l'âge paternel. Certains changements dans l'ADN non seulement survivent mais se développent dans les testicules, ce qui signifie que les pères qui conçoivent plus tard dans la vie peuvent, sans le savoir, avoir un risque plus élevé de transmettre une mutation dangereuse à leurs enfants. »
Professeur Matt Hurles, directeur du Wellcome Sanger Institute et co-auteur
« Nous sommes extrêmement reconnaissants envers les jumeaux qui ont participé à cette étude. En travaillant avec la cohorte TwinsUK, nous pourrions inclure de précieux échantillons longitudinaux liés à de riches informations sur la santé et la génétique, nous permettant d'explorer comment les mutations s'accumulent et évoluent avec l'âge chez les individus en bonne santé. Cette collaboration met en évidence le pouvoir des grandes cohortes basées sur la population pour faire progresser notre compréhension du développement humain et de l'héritage. «
Professeur Kerrin Small, co-auteur et directeur scientifique de l'étude TwinsUK au King's College de Londres
« Il existe une hypothèse répandue selon laquelle, parce que la lignée germinale a un faible taux de mutation, elle est bien protégée. Mais en réalité, la lignée germinale mâle est un environnement dynamique dans lequel la sélection naturelle peut favoriser des mutations nuisibles, avec parfois des conséquences pour la génération suivante. »
M. Raheleh Rahbari, auteur principal et chef de groupe au Wellcome Sanger Institute
