Les chercheurs ont perfectionné un puissant outil de séquençage de l’ADN capable de découvrir les mutations cachées qui se produisent naturellement dans notre corps à mesure que nous vieillissons. Dans la plus grande étude menée à ce jour, ils ont utilisé cet outil pour mieux comprendre les premières étapes du développement du cancer et le rôle des mutations dans les tissus sains.
La nouvelle étude, publiée aujourd'hui (8 octobre) dans Naturea été dirigé par des chercheurs du Wellcome Sanger Institute, en collaboration avec l'étude TwinsUK du King's College de Londres. Les chercheurs présentent une version améliorée du séquençage nanorate (NanoSeq) – une technique de séquençage de l’ADN ultra-précise.
En appliquant NanoSeq ciblé sur des écouvillons de joues et des échantillons de sang provenant de plus de 1 000 volontaires, l’équipe a découvert un riche paysage de mutations dans les tissus sains, donnant ainsi l’image la plus détaillée à ce jour de la façon dont les tissus mutent au fil du temps.
À mesure que les gens vieillissent, leurs cellules acquièrent naturellement des mutations de l’ADN appelées mutations somatiques. La plupart sont inoffensifs, mais certains peuvent offrir un avantage de croissance, conduisant à des « clones » de cellules portant les mêmes mutations. À mesure qu’elles se multiplient, certaines parcelles de clones peuvent potentiellement constituer le premier stade du développement du cancer, mais elles peuvent également contribuer au vieillissement et à d’autres maladies.
Bien que la détection de mutations dans les tumeurs soit simple, historiquement, la localisation de mutations plus rares dans les tissus normaux a été extrêmement difficile. En effet, la plupart des méthodes de séquençage n’ont pas la précision nécessaire pour distinguer les mutations réelles des erreurs dans les biopsies composées de milliers de clones, comme la plupart des biopsies non invasives.
Pour surmonter ce problème, les chercheurs de l’Institut Sanger et leurs collaborateurs ont perfectionné NanoSeq, afin qu’il puisse mesurer avec précision les taux de mutation, identifier les modèles de mutation et détecter les mutations clés dans n’importe quel tissu.
Dans cette nouvelle étude et pour la première fois, les chercheurs ont utilisé NanoSeq ciblé pour analyser des échantillons humains non invasifs – des prélèvements de joues – provenant de 1 042 participants de la cohorte TwinsUK, ainsi que 371 échantillons de sang. Les volontaires étaient âgés de 21 à 91 ans et comprenaient des fumeurs et des non-fumeurs, des personnes ayant des antécédents différents en matière de consommation d'alcool et des modes de vie et des expositions au cancer variés.
Les chercheurs ont découvert plus de 340 000 mutations dans les cellules de la joue, dont plus de 62 000 dans des gènes connus pour provoquer le cancer. Ils ont identifié 49 gènes soumis à une sélection positive, ce qui signifie qu'ils présentent des mutations qui confèrent aux cellules un avantage en matière de croissance, notamment de nombreux gènes cancéreux bien connus tels que TP53.
L’étude a également révélé des signatures mutationnelles claires – des modèles de mutations dans le génome – liées au vieillissement, au tabagisme et à la consommation d’alcool. Par exemple, le tabagisme était associé à davantage de mutations dans le ENCOCHE1 gène et une croissance accrue de clones mutants, tandis que la consommation excessive d'alcool a laissé un schéma distinctif de modifications de l'ADN. Il est important de noter que la plupart des clones mutés dans les tissus normaux se sont révélés très petits et ne se sont pas développés de manière continue au fil du temps. Cela suggère que même si les mutations sont courantes, la plupart des cellules mutées ne peuvent pas se développer et progresser vers le cancer.
En combinant un échantillonnage à grande échelle avec un outil de séquençage amélioré et très précis, cette recherche fournit l’image la plus détaillée à ce jour de la façon dont les tissus normaux mutent et évoluent au fil du temps. Les résultats ouvrent la porte à l’utilisation de NanoSeq pour mesurer directement l’influence du mode de vie, de l’environnement et des facteurs héréditaires sur l’ADN.
La version améliorée de NanoSeq est également utilisée plus largement et constitue désormais le cheval de bataille d’autres recherches sur le cancer et la génétique humaine à l’Institut Sanger. Également annoncé aujourd'hui dans Nature, des chercheurs de l'Institut Sanger, en collaboration avec l'étude TwinsUK du King's College de Londres, ont utilisé NanoSeq pour cartographier de manière exhaustive la manière dont les modifications nocives de l'ADN dans les spermatozoïdes peuvent augmenter dans le génome à mesure que les hommes vieillissent. En utilisant l’ultra-haute précision de NanoSeq, ils espèrent que cela ouvrira de nouvelles opportunités pour étudier l’impact des facteurs environnementaux et du mode de vie sur les risques génétiques dans les générations futures.
« Nous sommes fiers de présenter NanoSeq ciblé, une nouvelle méthode qui a complètement transformé notre capacité à étudier les mutations somatiques dans les tissus normaux et malades. Nous avons utilisé NanoSeq pour commencer à comprendre les premières étapes du développement du cancer et découvrir le rôle des mutations somatiques dans le vieillissement et différentes maladies. »
Dr Andrew Lawson, co-premier auteur du Wellcome Sanger Institute
« Il s'agit de la plus grande étude à ce jour sur la façon dont les mutations somatiques s'accumulent dans un tissu humain, en raison du vieillissement, du tabagisme, de l'alcool, du sexe biologique et d'autres facteurs de risque. Les paysages mutationnels pourraient un jour être utilisés comme indicateurs mesurables du risque de cancer, permettant des interventions plus précoces et plus précises. »
Dr Federico Abascal, co-premier auteur du Wellcome Sanger Institute
« Bien que la gestion d'une si grande cohorte ait été un effort énorme, maintenant que nous disposons d'outils comme NanoSeq pour détecter tous les types de mutations somatiques, cette étude sera bientôt considérée comme un projet pilote d'études épidémiologiques à plus grande échelle. »
M. Pantelis Nicola, co-premier auteur au Wellcome Sanger Institute
« Avec NanoSeq, nous sommes en mesure de mesurer les conséquences génétiques de certains facteurs liés au mode de vie dans les tissus normaux, ce qui signifie que nous pouvons mieux comprendre pourquoi et comment ils provoquent le cancer. Nous espérons que cette nouvelle capacité à étudier les mutations somatiques dans des biopsies tissulaires non invasives d'individus en bonne santé deviendra un outil utile pour la prévention du cancer, en améliorant notre capacité à identifier les expositions dans la population qui pourraient être mutagènes et cancérigènes, et en aidant à la découverte de médicaments préventifs contre le cancer. «
M. Iñigo Martincorena, auteur supérieur à l'institut de Wellcome Sanger
