Les scientifiques du Brain Mind Institute de l'EPFL ont identifié une enzyme qui peut jouer un rôle central dans le développement d'une nouvelle voie de traitement de la maladie de Huntington.
La maladie de Huntington est un trouble cérébral progressif et agressivement débilitant qui provoque des mouvements incontrôlés, des problèmes psychologiques et une perte de cognition. Elle est causée par une mutation dans le gène qui code la protéine huntingtine, l'amenant à construire une queue anormalement longue de l'acide aminé glutamine. Cette queue empêche la huntingtine de se plier correctement et, par conséquent, elle s'agrège à l'intérieur des neurones du cerveau et les tue éventuellement.
La maladie de Huntington affecte des centaines de milliers de personnes dans le monde et, en tant que maladie «autosomique dominante», une personne n'a besoin que d'une copie du gène mutant de la huntingtine pour développer la maladie. Les scientifiques du milieu universitaire et de l'industrie explorent différentes approches pour lutter contre la maladie. La stratégie la plus populaire consiste à abaisser les niveaux de huntingtine ou à inhiber son agrégation – ou une combinaison des deux. Pour ce faire, il faut soit «faire taire» le gène de la huntingtine, soit activer des mécanismes cellulaires qui favorisent la dégradation de la protéine elle-même.
Désormais, les scientifiques du laboratoire du professeur Hilal Lashuel de l'EPFL ont identifié une nouvelle enzyme qui fait les deux. L'enzyme, appelée «TBK1», joue un rôle central dans la régulation de la dégradation et de la clairance de la protéine huntingtine et introduit des modifications chimiques qui bloquent son agrégation.
Nous pensons que cela représente une cible viable pour le développement d'un traitement possible de la maladie de Huntington. «
Professeur Hilal Lashuel à l'EPFL
L'enzyme TBK1 est une « kinase ». Dans la cellule, les kinases sont des enzymes qui ajoutent des groupes phosphate à diverses biomolécules comme les protéines ou l'ADN. Dans le monde de la cellule, les groupes phosphate sont des vecteurs d'énergie, donc l'ajout d'un « active » essentiellement la molécule réceptrice.
Des études antérieures ont montré que l'ajout artificiel de groupes phosphate à la huntingtine peut l'empêcher de s'agréger et de provoquer la maladie de Huntington. «Cependant, pour explorer le potentiel thérapeutique de la phosphorylation, nous devions identifier les kinases naturelles qui font le travail à l'intérieur de la cellule», explique Lashuel. «Après avoir criblé des centaines de kinases, nous étions ravis d'identifier TBK1, car il a fait le travail avec une spécificité et une efficacité élevées.
Les chercheurs ont découvert que, lorsque TBK1 ajoute un groupe phosphate n'importe où dans les 17 premiers acides aminés de la huntingtine, il inhibe sa capacité à s'agréger. C'était le cas à la fois pour les versions normales et mutées de la huntingtine.
De plus, l'augmentation des taux de TBK1 dans les cellules conduit à une sur-phosphorylation d'un acide aminé spécifique (une sérine) dans la chaîne de la huntingtine. Cela stabilise la protéine et l'empêche de s'agréger.
Enfin, TBK1 s'est également avéré indiquer à la cellule de se dégrader et d'éliminer la huntingtine avant qu'elle ne s'agrège. Cela abaisse les niveaux globaux de huntingtine, ce qui entraîne une réduction de la formation d'agrégats à l'intérieur de la cellule.
Encouragés par leurs découvertes, les scientifiques sont ensuite passés à un modèle animal de la maladie de Huntington: le ver C. elegans. Ce qu'ils ont trouvé corroboré leurs données précédentes: la surexpression de la TBK1 kinase protégée contre la toxicité mutante de la huntingtine dans le ver, empêchant le développement de la maladie de Huntington. Les chercheurs ont obtenu des résultats similaires dans les neurones en culture.
«Nos travaux montrent que l'augmentation de la phosphorylation médiée par la TBK1 et / ou la promotion de la clairance autophagique de la huntingtine mutante représentent des stratégies thérapeutiques viables pour le traitement de la maladie de Huntington», explique Ramanath Hegde, qui a dirigé l'étude.
«Nous sommes très enthousiasmés par ces découvertes», déclare Lashuel. «Il a également été démontré que la TBK1 régule la clairance et la dégradation des protéines impliquées dans d’autres maladies neurodégénératives. Des mutations de la TBK1 ont également été récemment liées à la SLA et entraînent une altération de l’autophagie, qui conduit à l’accumulation d’agrégats. molécules ou voies médicamenteuses et de les développer pour de multiples maladies neurodégénératives. «
La source:
Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL)
Référence du journal:
Hegde, R.N., et coll. (2020) TBK1 supprime la toxicité et la pathologie induites par HTT mutant dans les modèles de la maladie de Huntington. EMBO. doi.org/10.15252/embj.2020104671.
