Les médicaments proviennent de réactions chimiques, et de meilleures réactions chimiques conduisent à de meilleurs médicaments.
Pourtant, la réaction la plus populaire utilisée dans la découverte de médicaments, appelée couplage amide, crée une liaison amide intrinsèquement instable. Parce que le corps excelle dans le métabolisme des médicaments, l’un des objectifs les plus importants et les plus difficiles de la recherche sur les médicaments est d’inventer des molécules métaboliquement stables, afin que nous puissions prendre un comprimé par jour au lieu de toutes les 15 minutes.
À cette fin, des chercheurs du Collège de pharmacie de l’Université du Michigan ont piraté le couplage amide populaire pour produire une liaison carbone-carbone au lieu d’un amide. La liaison carbone-carbone est l’arrangement de liaison le plus répandu dans la nature et dans les drogues synthétiques, et elle est aussi généralement plus stable que la liaison amide, a déclaré Tim Cernak, professeur adjoint de chimie médicinale et chercheur principal de l’étude qui apparaît en ligne dans le Angewandte Édition internationale de chimie.
La découverte de la réaction de formation de liaison carbone-carbone ouvre la porte à des médicaments plus stables et s’applique particulièrement aux sondes biologiques et aux nouveaux agents d’imagerie médicale, a déclaré Cernak.
C’est en fait vraiment, vraiment difficile d’inventer une molécule qui a cette stabilité pour que vous puissiez prendre un seul comprimé par jour. Si on ne met pas toute cette optimisation dans la stabilisation des molécules, il faudrait prendre un comprimé toutes les 15 ou 20 minutes. Ce serait très gênant. »
Tim Cernak, professeur adjoint de chimie médicinale et chercheur principal de l’étude
La liaison amide commune est formée en couplant une amine et un acide carboxylique. Pour former une liaison carbone-carbone, les chercheurs ont identifié un catalyseur qui désamine l’amine et décarboxyle l’acide carboxylique, formant ainsi une liaison carbone-carbone.
L’association d’une amine et d’un acide carboxylique pour créer une liaison carbone-carbone est également avantageuse car ces réactifs sont disponibles dans la plus grande diversité et sont généralement moins chers que d’autres ingrédients bruts qui pourraient être utilisés pour créer une liaison carbone-carbone.
« Pensez à une grosse boîte de pièces Lego », a déclaré Cernak. « Et si vous saviez que vous ne pouvez prendre le nœud que d’un côté et le connecter uniquement d’un côté ? » Mais en ajustant les conditions de réaction, les chercheurs pourraient rejoindre ces Legos de différentes manières. « Maintenant, vous apprenez que vous pouvez tourner la pièce et la connecter de l’autre côté. Nous prenons le point de rupture classique de deux pièces Lego et en faisons l’union stable.
Le laboratoire de Cernak se concentre sur la fusion de la science des données et de la synthèse chimique. Des ajustements rapides des matériaux de départ ont été possibles grâce à la technique d’expérimentation miniaturisée à haut débit du laboratoire, a déclaré le co-auteur Zirong Zhang, chercheur postdoctoral au laboratoire de Cernak.
Zhang a parcouru plus de 1 300 réactions infructueuses avant de trouver celle qui a produit la liaison carbone-carbone. La miniaturisation rend l’expérimentation plus écologique et plus rapide en utilisant de plus petites quantités de réactifs, a-t-elle déclaré.
« Nous utilisons jusqu’à cent fois moins de matière première que les méthodes traditionnelles », a déclaré Zhang. « Quand vous allez plus petit, c’est une chimie plus verte parce que vous consommez moins, et cela vous permet également de regarder plus efficacement les réactions. »
C’est analogue à la loi de Moore, l’observation selon laquelle la puissance de calcul doublerait environ tous les deux ans lorsque les transistors rétréciraient.
« Nous avons appliqué la loi de Moore au processus d’expérimentation chimique », a déclaré Cernak. « Nous réduisons la taille de la réaction, mais nous remplissons cet espace supplémentaire que nous avons obtenu avec plus de réactions. »
C’est ce qui a permis à Zhang de lancer des centaines de réactions pour finalement trouver ce « diamant brut » – la condition catalytique cachée qui fonctionnait, que personne ne pouvait trouver auparavant.
La stratégie de science des données sur le front-end était également unique.
« Nous avons fait une énorme quantité de science des données pour cibler cette réaction spécifique », a déclaré Cernak.
Le groupe a analysé les catalogues de blocs de construction des fournisseurs de produits chimiques pour comprendre quels ingrédients bruts étaient les plus largement disponibles et a extrait des bases de données de médicaments pour rechercher les liens les plus importants.
