Les immunologistes de l’UT Southwestern ont découvert un événement pathogène clé provoqué par l’obésité qui peut déclencher des formes graves de stéatose hépatique non alcoolique et une éventuelle insuffisance hépatique. La découverte, publiée dans Immunitépourrait ouvrir la voie au développement de thérapies pour traiter la stéatohépatite non alcoolique (NASH).
L’équipe dirigée par Zhenyu Zhong, Ph.D., et Shuang Liang, Ph.D., professeurs adjoints d’immunologie, a révélé que l’obésité persistante peut endommager un récepteur de macrophage, appelé TREM2, désactivant ainsi une fonction critique qui, autrement, maintient l’inflammation du foie dans Chèque. Le déséquilibre alimente alors l’inflammation chronique du foie pour permettre le développement de la NASH.
La NASH est une forme agressive de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) – un éventail de troubles hépatiques chroniques qui commencent par une stéatose hépatique bénigne mais peuvent évoluer vers des stades plus avancés de la maladie, notamment la NASH, la cirrhose et même le carcinome hépatocellulaire (CHC), la forme dominante du cancer primitif du foie. Les mécanismes moléculaires sous-jacents qui font évoluer la stéatose hépatique vers la NASH et au-delà ont échappé aux chercheurs, créant des obstacles importants au développement de thérapies efficaces.
Comblant ce manque de connaissances, les Drs. Zhong et Liang ont découvert que l’obésité alimentaire régule à la hausse l’expression de TREM2 dans les macrophages infiltrant le foie – une population critique de cellules immunitaires responsables de l’élimination des hépatocytes endommagés par les lipides. « La clairance de ces cellules endommagées par les macrophages (un processus également appelé efférocytose) est essentielle pour maintenir le silence immunitaire du foie dans le foie gras afin de prévenir l’inflammation chronique et la NASH », a déclaré le Dr Liang.
Lors de l’examen de l’expression de TREM2 au cours du développement de la NASH, les chercheurs ont découvert de manière inattendue que l’obésité persistante altérait de manière significative l’élimination dépendante des macrophages des hépatocytes endommagés par les lipides en induisant le clivage et l’inactivation de TREM2.
Nous avons découvert que deux cytokines pro-inflammatoires, le TNF et l’IL-1β, activent une protéinase nommée ADAM17 dans les macrophages qui à son tour clive et inactive TREM2. Cela conduit à une accumulation aberrante d’hépatocytes mourants chargés de lipides dans le foie, où ils provoquent une inflammation chronique du foie et le développement ultérieur de la NASH. Nous pensons que le blocage du clivage TREM2 pour restaurer la capacité du macrophage à éliminer les hépatocytes endommagés par les lipides a le grand potentiel de traiter la NASH.
Dr Zhenyu Zhong, Ph.D., membre du Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center et Cancer Prevention and Research Institute of Texas Scholar in Cancer Research at UT Southwestern
De plus, ils ont découvert que le produit clivé, le TREM2 soluble (sTREM2), dont l’abondance est considérablement élevée dans la circulation des souris et des patients porteurs de NASH, peut servir de biomarqueur non invasif pour la NASH.
Le Zhong Lab se concentre sur la compréhension des mécanismes moléculaires fondamentaux par lesquels l’inflammation chronique du foie est établie. « Avec l’épidémie d’obésité sans précédent, la NASH est devenue un trouble hépatique chronique majeur, affectant environ 3 à 5 % de la population mondiale », a déclaré le Dr Zhong, membre de la Division des sciences fondamentales de la Graduate School of Biomedical Sciences de l’UT Southwestern. . « En déployant une combinaison d’outils biochimiques, génétiques, moléculaires, immunologiques, d’imagerie et histochimiques ainsi que d’analyses « omiques » unicellulaires, notre objectif ultime est de révéler les mécanismes moléculaires fondamentaux sous-jacents à l’inflammation chronique du foie et d’explorer si de nouveaux mécanismes mécanistes ces connaissances pourraient être appliquées pour favoriser la réparation et la régénération du foie après une blessure, empêchant ainsi la progression de la NAFLD vers la NASH et le CHC. »
Les autres chercheurs de l’UTSW qui ont contribué à l’étude sont Xiaochen Wang, Chuanli Zhou, Danhui Liu, Naoto Fujiwara, Naoto Kubota, Arielle Click, Polly Henderson, Janiece Vancil, Cesia Ammi Marquez et Yujin Hoshida.
Cette étude a été soutenue par des subventions de l’American Association for the Study of Liver Diseases, de l’Institut de prévention et de recherche sur le cancer du Texas et des National Institutes of Health. Le soutien supplémentaire comprenait le soutien informatique de l’installation de supercalcul BioHPC du département de bioinformatique de Lyda Hill à UT Southwestern, l’installation UTSW Flow Cytometry Core et le prix UTSW Circle of Friends in Cancer Research, entre autres.
