La leucémie myéloïde aiguë (AML) et les syndromes myélodysplasiques (MDS) – ; deux maladies du sang apparentées qui frappent de manière disproportionnée les personnes âgées – ; sont notoirement difficiles à traiter et associées à des taux de rechute élevés. Bien que les nouveaux traitements aient amélioré la survie, les options thérapeutiques restent limitées et le pronostic pour les 50 % de personnes qui subissent une rechute de la maladie reste sombre.
Des chercheurs du Montefiore Einstein Comprehensive Cancer Center (MECCC), désigné par le National Cancer Institute, ont récemment reçu une subvention de 2,6 millions de dollars sur quatre ans de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour mener un essai clinique innovant de phase 1 sur un nouveau médicament contre le cancer. patients atteints de formes récidivantes et résistantes au traitement de LAM et de SMD. Il s’agit de l’une des dix subventions accordées cette année par la FDA par l’intermédiaire de son Bureau de développement de produits orphelins.
« Il s’agit d’une formidable opportunité d’appliquer les connaissances que nous avons développées dans nos laboratoires du MECCC au cours de la dernière décennie pour développer une nouvelle stratégie thérapeutique », a déclaré Aditi Shastri, MD, chercheur principal de la subvention, membre du département de cellules souches et & Programme de recherche en biologie du cancer et Blood Cancer Institute, et professeur agrégé d’oncologie, de médecine et de biologie développementale et moléculaire à l’Albert Einstein College of Medicine.
Les médicaments qui agissent initialement contre la LMA sont inefficaces lorsque la maladie réapparaît. La recherche suggère que ces traitements laissent derrière eux des cellules souches leucémiques qui sont résistantes aux médicaments existants et conduisent à des AML et à des SMD récidivants et résistants aux médicaments.
Nous avons identifié une cible moléculaire dans les cellules souches leucémiques et un nouveau médicament qui s’est bien comporté contre ces cellules souches lors d’études précliniques. Nous sommes impatients de voir si ce médicament et ses combinaisons peuvent apporter un bénéfice clinique à nos patients. »
Aditi Shastri, MD, chercheur principal de la subvention
La LAM et le SMD sont des maladies rares dont le pronostic est parmi les plus mauvais de tous les cancers : la plupart des personnes qui développent une maladie récidivante ou résistante au traitement ne vivent que 4 à 10 mois supplémentaires. La LMA étant si difficile à traiter, la plupart des patients reçoivent des soins dans des centres universitaires de cancérologie. Le MECCC, avec son Institut du cancer du sang et son programme de recherche sur les cellules souches et la biologie du cancer, est l’une des rares institutions du pays spécialisée dans la LAM et le SMD.
En 2018, le Dr Shastri et ses collègues ont découvert que les patients en rechute de LMA et de SMD présentant le pire pronostic avaient des cellules souches leucémiques qui expriment des niveaux excessifs de protéine STAT3. Dans des études ultérieures, son laboratoire a découvert que STAT3 faisait plusieurs choses pour aider les cellules cancéreuses SMD et AML à survivre ; Plus important encore, STAT3 empêche les cellules cancéreuses de subir l’apoptose, connue sous le nom de mort cellulaire programmée ; l’objectif d’un médicament majeur contre la LMA/MDS appelé vénétoclax. Le Dr Shastri a émis l’hypothèse que l’atténuation de l’impact de STAT3 pourrait rendre le vénétoclax plus efficace et entraîner de meilleurs résultats pour les patients.
Le Dr Shastri a ensuite recherché des composés ciblant spécifiquement STAT3 et a identifié le nouveau médicament ciblé, le danvatirsen : un inhibiteur de STAT3 développé par Flamingo Therapeutics et Ionis Pharmaceuticals, qui est actuellement développé comme traitement contre le cancer dans le cadre d’essais cliniques de phase précoce. Après avoir effectué des tests précliniques indiquant que le danvatirsen s’avère prometteur contre la LAM/SMD, le Dr Shastri étudie le médicament dans le cadre d’un essai clinique de phase 1.
L’essai devrait débuter ce mois-ci et recrutera des patients atteints de SMD et de LAM résistants au traitement au MECCC et au MD Anderson Cancer Center à Houston, au Texas. « Comme il s’agit d’un essai de phase 1, notre première priorité est de déterminer l’innocuité du danvatirsen lorsqu’il est utilisé seul ou en association avec le vénétoclax, ainsi que les dosages optimaux pour les deux médicaments », a déclaré le Dr Shastri. « Nous étudierons l’effet du danvatirsen, seul ou en association avec le vénétoclax, sur les cellules souches leucémiques. »
Si les chercheurs trouvent des preuves que le traitement expérimental a une activité clinique, ils étendront l’étude à un essai de phase 2 pour évaluer davantage l’efficacité du traitement. Le co-chercheur principal de l’essai clinique est Naval Daver, MD, du MD Anderson Cancer Center. Les co-chercheurs du MECCC sur cette subvention sont Marina Konopleva, MD, et Ulrich Steidl, MD, Ph.D.
