Le virus respiratoire syncytial (VRS) est la principale cause mondiale de décès chez les enfants de moins de 5 ans et il manque un vaccin efficace. Dans une étude du Programme de vaccins de précision à l’hôpital pour enfants de Boston, une nouvelle formulation de vaccin a protégé les souris nouveau-nées contre l’infection et a suscité de fortes réponses dans les cellules immunitaires des nouveau-nés humains en laboratoire. Les résultats ont été publiés le 2 août en Communication Nature.
Le VRS est l’une des principales causes d’hospitalisation des nourrissons aux États-Unis et constitue également une menace chez les personnes âgées. Alors que plusieurs vaccins potentiels contre le VRS sont en phase avancée d’essais cliniques chez les adultes, il n’y a pas eu de tels vaccins pour les enfants depuis l’échec dramatique d’un vaccin candidat en 1966. Les anticorps induits par ce vaccin ne pouvaient pas neutraliser le virus ; au lieu de cela, le vaccin a provoqué une réponse des globules blancs de type allergique (« Th2 ») dans les voies respiratoires des nourrissons. Cela a entraîné une détresse respiratoire lorsque les nourrissons vaccinés ont été infectés par le VRS – ; les rendant plus malades et entraînant des décès.
Par conséquent, le développement de vaccins pédiatriques a été interrompu, reconnaissant que le système immunitaire des enfants est différent de celui des adultes. »
Simon van Haren PhD, premier auteur de l’étude et immunologiste, Precision Vaccines Program, Boston Children’s Hospital
Van Haren, Ofer Levy, MD, PhD, qui dirige le Programme de vaccination de précision, et leurs collaborateurs ont décidé de rouvrir le dossier et d’explorer d’autres moyens par lesquels la vaccination pourrait stimuler le système immunitaire du nouveau-né sans causer de dommages. Ils ont examiné différents récepteurs sur les cellules immunitaires et différentes combinaisons d’adjuvants vaccinaux (ingrédients ajoutés pour renforcer la réponse immunitaire) qui pourraient stimuler ces récepteurs, rendant la vaccination plus efficace.
En 2016, ils rapportaient dans le Journal d’immunologie qu’une combinaison de deux adjuvants potentiels, stimulant les récepteurs TLR7/8 et Mincle, a provoqué des réponses robustes dans les cellules présentatrices d’antigènes des nouveau-nés, essentielles pour relancer les défenses immunitaires cellulaires. Ils ont vu une forte activation des réponses T-helper de type 1 (« Th1 »). Ces réponses Th1 sont difficiles à stimuler chez les nouveau-nés, mais sont nécessaires pour une défense solide contre les agents pathogènes viraux ; le vaccin contre le VRS ayant échoué n’a pas induit de réponse Th1.)
Pour les nouveaux travaux, van Haren et Levy se sont associés à Dennis Christensen, PhD, et Gabriel Pedersen, PhD au Statens Serum Institut de Copenhague, au Danemark, pour formuler un nouveau vaccin contre le VRS à base de protéines. Ce vaccin utilisait la même combinaison d’adjuvants rapportée en 2016, qu’ils ont nommée CAF-08, couplée à une protéine du RSV et conditionnée à l’intérieur de particules grasses appelées liposomes.
L’équipe a d’abord administré le vaccin CAF-08/RSV à des cellules présentatrices d’antigène en culture obtenues à partir de dons de sang de cordon ombilical de nouveau-nés humains. Dirigés par Hanno Steen, PhD, à Boston Children’s, les chercheurs ont décrit de manière exhaustive les réponses des cellules avec la phosphoprotéomique. Cela a révélé une production accrue de cytokines (molécules de signalisation) par les cellules Th1 et d’autres indicateurs d’une réponse immunitaire robuste.
« Le groupe du Dr Steen a joué un rôle déterminant en nous aidant à définir le mécanisme d’action de notre combinaison d’adjuvants et pourquoi cela fonctionne si bien chez les enfants et moins chez les adultes », explique van Haren. « Il énonce les exigences moléculaires pour qu’un vaccin avec adjuvant fonctionne au début de la vie. »
Ils ont ensuite testé CAF-08/RSV chez des souris nouveau-nées et ont constaté qu’il protégeait contre une provocation directe par le RSV, sans aucune preuve de danger pour les animaux. D’autres études ont montré qu’il induisait des cellules Th1 et des cellules T CD8+ (également importantes pour induire des réponses immunitaires cellulaires) qui reconnaissaient spécifiquement le VRS, ainsi que des anticorps neutralisants.
« Les composants indésirables de la réponse immunitaire ne sont pas entrés en jeu », note van Haren.
Notamment, cette formulation de vaccin n’a pas induit les mêmes réponses immunitaires Th1 protectrices dans les cellules sanguines des adultes humains ou des souris adultes.
« La combinaison est la plus active au début de la vie », explique Levy, chercheur principal de l’étude. « Nous espérons que cette combinaison adjuvante, conçue pour être efficace au début de la vie, permettra éventuellement la vaccination des nourrissons non seulement contre le VRS, mais aussi contre la grippe, les coronavirus et d’autres infections graves. »
Levy et van Haren prévoient maintenant d’affiner la formulation du vaccin contre le VRS et de la tester sur des modèles animaux plus grands, dans le but éventuel de l’introduire dans des essais cliniques.
L’étude a été soutenue par le National Institute of Allergy and Infectious Diseases (U01AI124284-01, U19AI118608, HHSN272201400052C), le National Institute of Child Health and Human Development (5T32HD055148-10), le Boston Children’s Hospital Department of Pediatrics, le Bill and Melinda Gates Fondation (INV-004886),
Van Haren, Levy et le coauteur Francesco Borriello du Programme de vaccins de précision sont nommés inventeurs sur des brevets décrivant des compositions d’adjuvants de vaccins en début de vie. Le co-auteur Barney S. Graham (NIAID) est nommé inventeur décrivant la préfusion F comme vaccin candidat contre le VRS. Borriello a signé des accords de consultation avec Merck Sharp & Dohme Corp., Sana Biotechnology, Inc. et F. Hoffmann-La Roche Ltd. Ces relations commerciales ne sont pas liées à l’étude actuelle.
