Avec l’émergence de nouvelles variantes et peut-être plus pathogènes du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) pourrait être loin d’être terminée. Et avec plus de 3,7 millions de décès enregistrés depuis la première apparition du virus, le besoin d’antiviraux efficaces et sûrs n’a jamais été aussi grand.
Une nouvelle étude, récemment publiée dans la revue Virus, décrit les preuves impressionnantes du rôle des peptides antimicrobiens (AMP) dans le traitement du COVID-19.
Sommaire
Arrière-plan
L’infection par le SRAS-CoV-2 se caractérise par sa symptomatologie imprévisible. Asymptomatique dans un très grand pourcentage de cas, il provoque des symptômes dans environ 15 % des cas. Malheureusement, il peut induire une tempête de cytokines déchaînée dans environ 5% des cas, laissant dans son sillage des lésions pulmonaires et un dysfonctionnement de plusieurs organes à la suite d’une inflammation systémique dérégulée.
Parmi les nombreux médicaments qui ont été déployés pour le traitement du COVID-19, aucun ne s’est avéré efficace sans équivoque. Le remdesivir n’est efficace que pour réduire légèrement la durée d’hospitalisation, mais n’a pas d’impact sur la mortalité. Les corticostéroïdes ont une puissante activité anti-inflammatoire et réduisent le risque de décès dans les cas graves de COVID-19, mais sont une arme à double tranchant.
L’hydroxychloroquine et l’azithromycine auraient des preuves d’efficacité douteuses, bien que la plupart des essais aient été sérieusement défectueux.
Les formulations d’anticorps monoclonaux, quant à elles, sont très chères.
Le virus lui-même mute à un rythme relativement rapide et de multiples variantes circulent déjà. Cela signifie que la résistance aux médicaments antiviraux est susceptible d’émerger rapidement, indiquant la nécessité de développer de nouveaux médicaments.
SAP attractifs
Les SAP remplissent ce projet de loi, en partie, d’un large spectre d’activité contre les virus ainsi que d’autres agents pathogènes. Ces peptides chargés positivement ont des propriétés amphipathiques, ce qui leur permet de bien faire leur travail.
Ces composés naturels se trouvent dans tous les organismes supérieurs, et nombre d’entre eux ont une activité antivirale significative. Les AMP synthétiques conçus pour imiter les peptides naturels peuvent inhiber des étapes essentielles de l’activité virale, telles que l’inhibition de la liaison virus-récepteur, le blocage de l’adsorption virale ou l’inhibition des interactions protéine-protéine, par exemple.
Ceci est possible en imitant leur structure pour conserver leur fonction biologique, mais en les rendant simultanément plus puissants et sélectifs. Les AMP ont quatre types de structure différents, à savoir des peptides linéaires à hélice , des peptides à feuillets , des structures d’extension linéaire et des peptides mixtes à hélices et à feuillets .
Les séquences AMP sont facilement conçues, ce qui facilite leur modification pour surmonter la résistance mutationnelle. L’utilisation d’une combinaison d’AMP, ou d’AMP avec d’autres médicaments, peut réduire davantage le risque d’échappement de mutants, tout en améliorant peut-être l’activité antivirale par des effets additifs ou synergiques. Enfin, les AMP stimulent souvent la réponse immunitaire innée
défensines
Un excellent exemple de SAP est la famille des défensines. Ce sont les premières AMP antivirales à être signalées, en fait, avec in vitro activité contre le virus de l’herpès simplex (HSV) de types 1 et 2 et le cytomégalovirus (CMV). Plus tard, ils se sont avérés protéger contre le SRAS-CoV, le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le virus de la grippe A, l’adénovirus humain, le papillomavirus humain (HPV), le HSV et le virus respiratoire syncytial (RSV).
Ce sont des AMP à feuillets qui peuvent interagir avec les phospholipides anioniques pour rompre les membranes lipidiques ; se lier à la glycoprotéine ou aux glycolipides; et ainsi interagir avec des protéines ou des récepteurs viraux pour inhiber l’infection virale.
Il a été démontré que le peptide de type défensine P9R a une puissante activité antivirale contre les virus enveloppés qui dépendent de conditions acides pour l’entrée endosomale dans les cellules hôtes. Cela inclut non seulement les coronavirus hautement pathogènes, les virus de la grippe A H1N1pdm09 et H7N9.
Fait intéressant, P9R n’a pas permis l’émergence de résistance dans le virus de la grippe même après 40 passages. À l’inverse, le médicament approuvé zanamivir est devenu inefficace après que le virus n’ait été passé que 10 fois en sa présence, en raison de l’acquisition d’une résistance.
Il est dérivé de P9, qui à son tour provient de la β-défensine 4 de souris, qui présente le même mécanisme d’action. Des dérivés courts de P9 ont été conjugués à une protéine du VIH, introduisant des gènes défectueux du virus de la grippe et empêchant ainsi l’acidification endosomale.
Les défensines ont inhibé avec succès le virus Zika et le MERS-CoV par différents mécanismes, tels que la rupture de la membrane virale ou l’inhibition de la fusion membranaire et donc de l’entrée virale.
Le premier peptide antiviral à être approuvé était l’Enfuvirtide (T-20 ou Fuzeon) contre le VIH.
AMP et SARS-CoV-2
Récemment, une autre petite molécule imitant un AMP, appelée Brilacidin, s’est avérée inhiber l’infection par le SRAS-CoV-2 in vitro en bloquant l’entrée virale dans la cellule hôte. En association avec le remdesivir, la brilacidine avait une activité synergique.
D’autres AMP comme P9R ou P9 inhibent l’acidification endosomale, et bloquent ainsi la réplication précoce du SARS-CoV-2. La mucroporine-M1 perturbe l’enveloppe virale. La défensine intestinale humaine 5 (HD5) est similaire à une lectine naturelle, empêchant la liaison au récepteur SARS-CoV-2 en bloquant ce dernier.
Certains AMP aident également à moduler la gravité du COVID-19 par leur effet sur l’immunité innée précoce.
Autres SAP
De nombreux autres exemples d’AMP ont été rapportés, tels que l’urumin, provenant d’une grenouille du sud de l’Inde, qui inhibe les souches résistantes du virus de la grippe A.
Le peptide de l’hélice Kα2 d’une autre protéine inhibitrice est actif contre les souches hautement pathogènes H5N1 et H1N1 du virus de la grippe, déstabilisant les membranes virales, ainsi que le VRS et le virus de la stomatite vésiculeuse (VSV).
Quelles sont les orientations futures de la recherche AMP ?
Dans l’ensemble, il existe plus de 2 000 AMP sur la base de données AMP DRAMP, fournissant une source pour le développement de médicaments. Parmi les nombreux mécanismes d’inhibition virale, ceux qui empêchent le trafic viral en inhibant l’acidification endosomale sont d’une valeur particulière contre les virus hautement pathogènes d’origine récente.
Il est relativement peu probable que les AMP déclenchent le développement rapide d’une résistance. De plus, ils peuvent être rapidement modifiés pour surmonter les mutations d’échappement. Ils ont une marge de sécurité élevée, comme l’illustre l’inhibiteur du virus Zika Z2, qui était non toxique pour les souris gravides et leurs fœtus.
Ils sont également non immunogènes. Cependant, ils sont plus coûteux à produire et de courte durée. Ces obstacles peuvent être surmontés, par exemple, en adoptant des pratiques de fabrication optimisées, où la synthèse chimique est remplacée par la biosynthèse dans des lignées cellulaires appropriées, exprimant des peptides recombinants.
Les chercheurs écrivent :
Compte tenu des activités larges et puissantes des PAM contre plusieurs virus, nous recommandons le financement de la recherche sur le développement des PAM en tant que nouvelle stratégie thérapeutique contre les maladies virales. «
