Un essai de 26 semaines révèle que la metformine, longtemps considérée comme un traitement d’appoint prometteur, réduit les besoins en insuline mais laisse inchangée la résistance à l’insuline au niveau des tissus.
Étude : Effet de la metformine sur la résistance à l'insuline chez les adultes atteints de diabète de type 1 : un essai clinique randomisé en double aveugle de 26 semaines. Crédit image : pimpampix/Shutterstock.com
Une étude récente dans Communications naturelles ont étudié l'effet de la metformine sur la résistance à l'insuline chez les adultes atteints de diabète de type 1. Même après vingt-six semaines de traitement par metformine, aucune amélioration de la résistance à l'insuline dans le foie, les muscles ou le tissu adipeux n'a été observée chez les patients atteints de diabète de type 1.
Sommaire
Résistance à l'insuline dans le diabète de type 1
Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune dans laquelle le système immunitaire attaque le pancréas, détruisant les cellules bêta productrices d'insuline. En conséquence, la glycémie augmente considérablement et doit être contrôlée par une insulinothérapie. La résistance à l’insuline est un trouble métabolique important associé au diabète de type 1, qui est en partie provoqué par un gradient de concentration d’insuline portal-périphérique altéré résultant de la voie sous-cutanée d’administration de l’insuline.
Plusieurs études ont établi une association entre la résistance à l’insuline et le risque cardiovasculaire. Ces études n’ont pas réussi à déterminer si cette association est due à la résistance à l’insuline musculaire ou hépatique. Comprendre cela aiderait à créer des interventions ciblées, combinées à des thérapies d'appoint, pour réduire la résistance à l'insuline, ce qui pourrait également conférer une cardioprotection dans le diabète de type 1.
La metformine est un médicament oral peu coûteux et sûr, couramment prescrit pour le diabète de type 2 et parfois utilisé comme traitement d'appoint non autorisé dans le diabète de type 1 pour gérer la résistance à l'insuline. Bien qu’il s’agisse d’un médicament largement utilisé contre le diabète de type 2, son mécanisme d’action reste flou.
Une étude précédente a révélé que la metformine modifie le métabolisme du glucose dans les muscles et le foie pour gérer le diabète de type 2. De plus, il augmente la circulation du facteur de différenciation de croissance 15 (GDF15), une hormone régulée par le stress et impliquée dans la suppression de l'appétit et la régulation du poids et des niveaux de glucose. De nombreuses études ont mis en évidence le rôle de la metformine dans la réduction du risque cardiovasculaire et de la mortalité.
À ce jour, aucune étude n’a évalué directement l’effet de la metformine sur la résistance à l’insuline chez les adultes atteints de diabète de type 1 en utilisant la technique de référence du clamp hyperinsulinémique-euglycémique.
Quantification de la résistance à l'insuline avec un traitement par metformine chez les patients atteints de diabète de type 1
Vingt adultes non diabétiques ont été recrutés uniquement pour les études de base. Les chercheurs se sont concentrés sur l’identification des caractéristiques biochimiques et cliniques liées à la résistance à l’insuline musculaire et hépatique. Par la suite, l’étude INTIMET (Insulin Resistance in Type 1 Diabetes Managed with Metformin) a été menée, un essai de phase 3 sur un seul site, randomisé et contrôlé par placebo, d’une durée de six mois.
INTIMET a été conçu pour tester l'hypothèse selon laquelle l'ajout de metformine à l'insuline diminuerait la résistance hépatique à l'insuline chez les adultes atteints de diabète de type 1 par rapport à un placebo. De plus, ce traitement pourrait améliorer les mesures cardiométaboliques sans induire d’effets indésirables.
Au total, 40 participants atteints de diabète de type 1 et 20 sans diagnostic de diabète ont été recrutés pour l'étude. Les participants atteints de diabète de type 1 étaient âgés de 20 à 55 ans et présentaient des taux de peptide C à jeun inférieurs à 0,3 nmol/L et un taux d'HbA1c inférieur à 9,5 % (80 mmol/mol). En revanche, les participants témoins ne répondaient qu’aux critères d’âge et de santé générale. Aucun n’était actuellement fumeur ou n’avait été exposé à la metformine au cours des 30 derniers jours de l’étude.
Une fois les études de base terminées, les participants atteints de diabète de type 1 ont été répartis au hasard dans le groupe metformine ou placebo. Les deux groupes ont reçu des médicaments d'apparence identique : des comprimés de 500 mg pendant 7 jours, suivis de 1 000 mg pendant 7 jours et enfin de 1 500 mg pendant les 26 semaines restantes du traitement.
Des données alimentaires, des photographies rétiniennes et le rapport albumine-créatinine urinaire (ACR) ont été collectés. La sensibilité hépatique et adipeuse à l'insuline a été mesurée en utilisant respectivement la production endogène de glucose (EGP) et les acides gras non estérifiés (NEFA). La sensibilité musculaire à l’insuline a été évaluée sur la base des données de débit de perfusion de glucose (GIR). Les relations entre la résistance musculaire à l’insuline et les marqueurs de risque cardiovasculaire, notamment la rigidité artérielle et les profils lipidiques, ont également été évaluées.
Efficacité de la metformine contre le diabète de type 1
Dans la cohorte des diabétiques de type 1, l'âge moyen des participants était de 37,4 ans, 60 % étaient des hommes, la durée du diabète de type 1 était d'environ 22,9 ans, l'IMC 26,3 kg/m2HbA1c 7,5 et dose quotidienne totale d'insuline 0,6 unités/kg/jour. Une proportion similaire de participants atteints de diabète de type 1 utilisaient plusieurs injections d’insuline et des pompes à insuline quotidiennes.
De même, dans la cohorte en bonne santé, les participants étaient âgés d'environ 37 ans, 60 % d'hommes, avec un IMC de 26,2 kg/m.2 et une HbA1c de 5,1. Il convient de noter que les participants avec et sans diabète de type 1 ne différaient pas en termes de sexe, d’âge ou de caractéristiques anthropométriques.
Au départ, le groupe diabétique de type 1 présentait une résistance à l’insuline significativement plus élevée dans le foie, le tissu adipeux et les muscles que les participants témoins. Ils ont montré un EGP plus élevé que le contrôle et un NEFA élevé dans la phase à faible dose à 0,08 mmol/L et 0,02 mmol/L, respectivement. Cette découverte implique une suppression altérée de la libération hépatique de glucose et de la lipolyse, induite par l'insuline. Ces participants ont également présenté un GIR plus faible pendant la phase à dose élevée, à 61,9 µmol/kgFFM/min et 87,7 µmol/kgFFM/min, ce qui indique une absorption altérée du glucose stimulé par l'insuline par le muscle squelettique.
Les évaluations de base ont également révélé des taux sériques plus élevés de molécule d'adhésion intercellulaire soluble 1 (sICAM-1) et de GDF15 chez les participants atteints de diabète de type 1. En outre, ces patients présentaient des taux plus faibles d’acide urique, de facteur de croissance analogue à l’insuline-1 (IGF-1) et de triglycérides, ainsi que des concentrations plus élevées de globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) et de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL). La résistance musculaire à l'insuline a montré de fortes associations avec les facteurs de risque cardiovasculaire, soulignant son rôle possible en tant que facteur clé des complications vasculaires dans le diabète de type 1.
Sur 40 participants, 37 ont terminé la période d'intervention de 26 semaines, avec des taux d'observance thérapeutique similaires dans les deux groupes. Le traitement à la metformine n’a pas modifié significativement l’EGP. Bien que le GIR ait augmenté avec le temps dans les deux groupes, les différences entre les groupes n'étaient pas significatives. De plus, aucune différence significative dans les NEFA n’a été observée entre les groupes entre le début et 26 semaines d’intervention.
La metformine a réduit de manière significative la dose quotidienne totale d'insuline par rapport au placebo, quels que soient l'âge, le sexe, l'HbA1c de base, l'IMC de base et la méthode d'administration de l'insuline. Aucune différence n'a été observée entre les groupes d'essai pour l'HbA1c ou la variabilité glycémique au cours des 26 semaines. L'intervention à la metformine n'a pas affecté les taux de glucagon à jeun ni la réponse du glucagon à l'insuline pendant le clamp. La metformine a également augmenté de manière significative le GDF15 circulant, ce qui est cohérent avec ses effets biologiques connus.
La metformine est sûre, mais inefficace pour améliorer la résistance à l'insuline spécifique des tissus
La metformine s'est avérée bien tolérée, sans effets secondaires significatifs. Bien que le traitement par metformine pendant 6 mois n’ait pas amélioré la résistance à l’insuline directement mesurée, il a réduit les besoins en dose d’insuline.
L'épargne d'insuline et la réduction de l'hyperinsulinémie périphérique peuvent toujours offrir des avantages cardiovasculaires à long terme, même en l'absence d'amélioration de la sensibilité à l'insuline mesurée par clamp. Cependant, l'étude est limitée par la taille modeste de l'échantillon, la diversité ethnique limitée et l'exclusion des personnes présentant un taux d'HbA1c plus élevé, ce qui peut affecter la généralisabilité.
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