Les canaux ioniques, qui permettent aux ions potassium et sodium de s'écouler dans et hors des cellules, sont cruciaux dans le «tir» neuronal du système nerveux central et pour la fonction cérébrale et cardiaque. Ces canaux utilisent un mécanisme «boule et chaîne» pour aider à réguler leur flux ionique, selon une nouvelle étude dirigée par des scientifiques de Weill Cornell Medicine.
L'étude, publiée le 18 mars 2020, dans La nature, confirme une hypothèse de longue date sur les canaux ioniques et représente une avancée clé dans la compréhension des processus biologiques de base à l'œuvre dans la plupart des cellules.
L'imagerie directe du mécanisme boule-et-chaîne, en utilisant des techniques de microscopie électronique, peut également fournir un nouvel angle pour concevoir des médicaments qui le ciblent pour améliorer la fonction des canaux ioniques. Les anomalies des canaux ioniques ont été liées à une longue liste de troubles, notamment les épilepsies, les arythmies cardiaques, la schizophrénie et le diabète.
Les scientifiques tentent d'obtenir une image à l'échelle atomique de ce mécanisme depuis les années 1970, et maintenant que nous l'avons enfin, il peut devenir une cible médicamenteuse importante. «
Dre Crina Nimigean, auteure principale, professeure agrégée de physiologie et de biophysique en anesthésiologie à Weill Cornell Medicine
De nombreux types de canaux ioniques, y compris ceux nécessaires à la signalisation neuronale et aux battements du cœur, s'ouvriront physiquement, permettant un flux d'ions dans ou hors de la cellule, lorsqu'un certain stimulus est appliqué. Cependant, afin d'activer et de désactiver le flux ionique avec des fréquences suffisamment élevées pour répondre aux demandes des neurones, des cellules du muscle cardiaque et d'autres types de cellules, certains canaux ioniques ont besoin d'un mécanisme supplémentaire à la volée pour arrêter le flux ionique – même lorsque le stimulus est toujours présent et que la structure du canal est en principe à l'état « ouvert ».
Les chercheurs dans le domaine soupçonnent depuis 1973, sur la base d'expériences biochimiques, que ce mécanisme à la volée ressemble à un bouchon de baignoire sur une chaîne, ou une structure « boule et chaîne ». Mais le confirmer directement avec des méthodes d'imagerie à l'échelle atomique a été un formidable défi. Cela est principalement dû à la complexité de ces canaux chez les mammifères et à la difficulté de les reconstruire, à des fins d'imagerie, dans un environnement semblable à une membrane cellulaire où ils sont normalement connectés à d'autres composants de la membrane cellulaire.
« Personne ne savait exactement à quoi ressemblait et fonctionnait réellement ce processus – la » boule « bloque-t-elle l'ouverture du canal, ou bien entre-t-elle et bouche-t-elle les pores, ou altère-t-elle indirectement la conformation du canal? » dit le Dr Nimigean.
Elle et ses collègues ont réussi à surmonter ce défi en imageant un canal ionique de potassium à partir de Methanobacterium thermoautotrophicum, une espèce semblable à une bactérie trouvée dans les évents géothermiques des grands fonds. Son canal « MthK » est connu pour être structurellement similaire au canal potassique « BK » des mammifères qui est crucial pour le bon fonctionnement des neurones et de nombreux autres types de cellules – pourtant MthK a des simplifications clés qui facilitent l'image.
Avec la microscopie électronique à basse température (cryo-EM), qui fait rebondir les électrons au lieu d'éclairer les objets pour en faire des images à résolution atomique, les scientifiques ont obtenu des images du canal MthK lorsqu'il était ouvert par le calcium et fermé. Les images ont révélé que même lorsque le canal MthK est dans l'état « ouvert » activé par le calcium, la voie par laquelle le flux d'ions était obstrué par un élément flexible qui adhère dans les pores de la structure du canal.
Les scientifiques ont confirmé la fonction de ce mécanisme de prise en montrant que lorsque la « boule et la chaîne '' ont été supprimées génétiquement, le flux d'ions potassium à travers le canal MthK activé par le calcium n'était plus régulé.
La Dre Nimigean et ses collègues prévoient maintenant d'explorer comment ce mécanisme pourrait être ciblé sur le plan thérapeutique.
« Différentes classes de canaux potassiques dans les cellules humaines sont très similaires dans leurs structures de canaux. Ainsi, un médicament qui bloque un canal particulier aura tendance à affecter d'autres canaux potassiques et pourrait donc avoir de nombreux effets secondaires indésirables », a-t-elle déclaré. « Cependant, la compréhension puis le ciblage de cette structure boule-et-chaîne que nous avons pu imaginer pourrait nous permettre de moduler thérapeutiquement les canaux potassiques avec beaucoup plus de spécificité. »
