Alors que la pandémie de COVID-19 continue d'avoir un impact immense dans de nombreuses régions du monde, le rôle joué par les réponses immunitaires devient de plus en plus évident chaque jour. Un article financé récemment publié sur le serveur de pré-impression medRxiv * en septembre 2020, le lancement d'un essai de phase I d'un médicament qui augmente les réponses immunitaires à médiation cellulaire et anticorps contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2).
Le pouvoir neutralisant des anticorps du COVID-19 est lié à leur capacité à inhiber l'attachement du virus aux cellules hôtes au niveau du récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2). Par conséquent, plus le titre d'anticorps neutralisants est élevé, plus ils sont efficaces pour éliminer le virus et favoriser la guérison clinique, ainsi que pour contenir la propagation virale.
L'enzyme de surface cellulaire CD73 est étudiée comme cible pour l'immunothérapie anticancéreuse. Il a été découvert précédemment qu'il était impliqué dans le trafic des lymphocytes et l'activation des cellules T. Cependant, le CD73 peut également jouer un rôle dans la maturation des cellules B, sur la base d'études menées chez des patients présentant un déficit immunitaire variable commun (CVID), qui ne peuvent pas produire d'immunoglobuline G (IgG).
Sommaire
CPI-006
La plupart des cellules B humaines présentent le récepteur CD73 impliqué dans l'activation des lymphocytes et leur migration ultérieure vers un site d'inflammation ou d'infection. Il en va de même pour un sous-ensemble de cellules T. Cette molécule a également une fonction enzymatique, catalysant la conversion de l'AMP en adénosine. Ce changement peut moduler la réponse immunitaire, contrairement à ses autres effets pro-inflammatoires.
Le présent article traite du CPI-006, un anticorps monoclonal IgG1 (mAb) anti-CD73 qui ne se lie pas au FcgR. Il inhibe la fonction enzymatique du CD73 mais active les cellules B qui l'expriment.
Les chercheurs disent: «Ces effets immunitaires suggèrent que le CPI-006 peut être efficace pour augmenter l'ampleur, la diversité et la durée des réponses humorales et cellulaires à des virus tels que le SRAS-CoV-2. »
L'examen du récepteur des cellules B (BCR) au niveau moléculaire chez les patients traités avec CPI-006 indique que de nouveaux clones de cellules B sont à la fois produits et développés par cette molécule. Sur cette base, les chercheurs ont cherché à savoir si cela pouvait être développé en tant que médicament pour l'immunothérapie COVID-19, entraînant des réponses immunitaires antivirales plus élevées. Les résultats préliminaires de l'essai montrent qu'il peut être utile dans le traitement du COVID-19 et utilisé en combinaison avec des vaccins pour induire une immunité contre le virus.
CPI-006 supprime la fonction enzymatique CD73
Les chercheurs ont découvert que cette molécule était la fonction immunosuppressive à médiation enzymatique du CD73. En utilisant des cellules mononucléées du sang périphérique humain (PBMC), cultivées dans des conditions qui favorisent l'activation des cellules T, ils ont constaté que lorsque l'AMP était ajouté, les cellules T ne proliféraient pas aussi vigoureusement qu'auparavant et la sécrétion de cytokines était également réduite. En présence de CPI-006, cela est revenu à la normale, en empêchant la conversion de l'AMP en adénosine.
Les mêmes résultats ont été observés avec la production d'interféron-gamma (IFNg), qui reflétait la réponse des lymphocytes T à cette molécule.
CPI-006 est un activateur de cellules B unique in Vitro
De nombreuses lignées de cellules sanguines humaines dans le corps expriment le CD73, dont on pense qu'il favorise l'activation et l'adhésion des lymphocytes. Les chercheurs ont criblé les cellules immunitaires à la recherche de marqueurs de surface exprimés de manière différentielle après le traitement avec CPI-006, en utilisant la cytométrie en flux.
Ils ont découvert que le CPI-006 induit de façon spectaculaire l'activation des cellules B de manière dose-dépendante. En fait, à des concentrations de 1 μg / mL, le marqueur d'activation CD69 était exprimé à des niveaux proches du maximum.
La production d'anticorps de cellules B a augmenté les marqueurs de présentation d'antigène tels que CD86 et MHC-II, et la maturation des cellules B a également été observée. Ces cellules B activées se transforment également en plasmablastes, ou cellules sécrétant des anticorps. Un autre mécanisme d'activation des cellules B est via les voies de signalisation canoniques dans le corps.
De tels phénomènes n'ont pas été décrits par des chercheurs antérieurs concernant la voie de signalisation CD73 et peuvent être observés uniquement avec CPI-006. De plus, l'expression de CD69 n'est améliorée que par la liaison bivalente de CPI-006.
Essai de phase 1 CPI-006 dans le cancer avancé
Un essai de phase I actuellement en cours chez des patients atteints d'un cancer avancé évalue le rôle du CPI-006 pour l'immunothérapie. Les résultats indiquent qu'à toutes les doses de CPI-006, la fréquence des lymphocytes B CD73POS circulants chute fortement, dans la demi-heure suivant le traitement. En revanche, cette molécule ne provoque pas de mort des cellules B ni de cytotoxicité dépendante des anticorps, ce qui indique que la chute des cellules B est due à leur redistribution après activation, dans les tissus lymphoïdes. Il s'agit d'un changement transitoire, et dans les trois semaines, ces cellules sont réintégrées dans la circulation sanguine à des niveaux comparables à la ligne de base, mais enrichies en cellules B mémoire à commutation de classe.
Répertoire BCR diversifié
Les cellules B mémoire sont des cellules produisant des anticorps immunitaires dans lesquelles les immunoglobulines ont été réorganisées afin de générer des anticorps avec une forte affinité pour des antigènes spécifiques. Chez certains patients, 2-40 nouveaux clones de cellules B se sont révélés émerger, à des fréquences allant jusqu'à 1 sur 100 cellules B, indiquant une expansion clonale substantielle spécifique de l'antigène. Il a été démontré que cela est cohérent avec des réponses IgG spécifiques de l'antigène inchangées à cinq virus courants, tels que les virus de la rougeole et des oreillons, dans la troisième semaine après le traitement. Cette réponse n'est donc pas simplement une activation polyclonale des cellules B mais plutôt une réponse spécifique à un antigène.
Profil de sécurité
Les résultats de cet essai portant sur différentes doses de CPI-006 chez des patients d'un âge médian de 64 ans, atteints d'autres maladies, notamment le diabète et l'obésité, ne montrent aucun effet indésirable. Une récupération universelle a été observée, avec une sortie médiane de 4 jours après l'hospitalisation.
Efficacité
L'ajout de CPI-006 a conduit à une multiplication par trois des niveaux d'IgM et d'IgG1 par rapport à un contrôle, indiquant à la fois une formation accrue d'anticorps et peut-être aussi un changement de classe. Les cytokines telles que CCL3, CCL4, CCL2 et CCL22 se trouvent également à des niveaux plus élevés après le traitement CPI-006. Mais cela n'a pas augmenté les taux des cytokines pro-inflammatoires IFNg, IL-2, IL-6, IL-10 ou TNFa. Il s'agit d'une considération importante dans le COVID-19, dont la gravité serait liée à un état hyper-inflammatoire.
Une forte augmentation du titre des anticorps IgM et IgG contre le SRAS-CoV-2 ou la RBD ou les deux a été observée dans la semaine suivant une seule faible dose de CPI-006. Alors que la durée depuis le premier symptôme n'est pas liée aux niveaux d'anticorps au départ de l'étude, le CPI-006 a induit une augmentation des IgM à plus de 100 000 chez un patient, qui a persisté jusqu'à 28 jours plus tard. Ceci était en corrélation avec une augmentation des taux d'anticorps neutralisants et devrait, d'après les résultats d'études antérieures, correspondre à ceux des tests de neutralisation de réduction de plaque.
Les taux d'IgM et d'IgG continuent d'augmenter, même à 56 jours chez un patient. Et ceux-ci dépassaient les titres d'anticorps dans les sérums de convalescence même lorsqu'ils provenaient de patients qui auraient dû avoir de meilleures réponses anticorps.
L'examen des PBMC montre que les cellules B mémoire sont augmentées et les cellules T mémoire et effectrices CD4POS et CD8POS. Le profil de cytokine indique qu'il est biaisé vers une réponse Th1.
Implications
Les chercheurs expliquent: «CPI-006 induit l'expression de CD69, un marqueur d'activation, entraînant la rétention prolongée des cellules B activées dans les organes lymphoïdes. Ce temps de séjour lymphoïde accru donne le temps d'achever l'activation des cellules B et d'interagir avec les cellules auxiliaires folliculaires CD4POS T pour façonner les réponses immunitaires en aval.«
Les titres d'anticorps neutralisants anti-TS et anti-RBD augmentent dans la semaine suivant l'administration d'une faible dose de CPI-006. Cette dose est supérieure au seuil de 1 μg / ml auquel l'activation des cellules B est la plus élevée, mais elle est suffisamment faible pour lui permettre de quitter le corps rapidement. En plus de la voie intraveineuse utilisée ici, l'administration sous-cutanée et intramusculaire deviennent également des réalités potentielles dans ce cas.
En outre, des recherches supplémentaires seront nécessaires pour comprendre comment ces cellules B et T agissent contre le virus et si elles peuvent aider à réguler les deux types d'immunité de manière équilibrée. Si en effet le CPI-006 atteint des augmentations soutenues à long terme de la réponse anticorps, il pourrait être utile non seulement dans le traitement du COVID-19 mais aussi dans les vaccins avec adjuvant pour une augmentation du titre, de la diversité et de la durée de production d'anticorps ainsi que pour son effet sur la mémoire cellules.
La diversification de la BCR pourrait signifier que le virus ne peut pas facilement échapper aux effets de l'activation immunitaire résultante par des mutations d'échappement. Cela aiderait également à développer plus de mAbs à partir de l'isolement et du séquençage de cellules spécifiques.
Les chercheurs notent la nécessité d'un essai contrôlé randomisé pour prouver que / si ces effets améliorant les anticorps sont vraiment dus au CPI-006. Pourtant, disent-ils, «ces premiers résultats encourageants sont en ligne avec notre mécanisme biologique hypothétique et nous restons prudemment optimistes.»
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
