Les chercheurs étudiant une protéine liée à une maladie rare et grave ont fait une découverte qui met en lumière la façon dont les cellules répondent à leurs besoins énergétiques pendant une crise métabolique sévère. Les résultats pourraient conduire à de nouveaux traitements pour la maladie et ouvrir de nouvelles voies de recherche pour d'autres conditions impliquant une altération du métabolisme des graisses.
Lorsque les scientifiques du Center for Genomic Regulation (CRG) de Barcelone ont d'abord identifié une poignée de gènes codant pour les protéines appelés Tango en 2006, ils ne savaient pas que l'un d'eux, Tango2, serait finalement lié à un trouble potentiellement mortel chez les enfants. En 2016, les chercheurs ont constaté que les mutations de Tango2 provoquent une maladie rare désormais officiellement reconnue comme un trouble de carence en Tango2 (TDD).
Il y a environ 110 patients connus atteints de TDD dans le monde, bien qu'il y ait environ six à neuf mille patients non diagnostiqués au total.
Normalement, lorsque le corps augmente ses demandes d'énergie, les cellules épuisent leurs réserves de glucides et commencent à utiliser des lipides pour produire de l'énergie à la place. Ceci est particulièrement important pour le cœur, qui dérive entre 60 et 90% de ses besoins énergétiques en consommant des lipides dans les mitochondries des cellules.
Les enfants atteints de carence en Tango2 ont du mal à répondre aux demandes énergétiques du corps, conduisant à des crises métaboliques potentiellement mortelles. Ces épisodes sont marqués par des baisses soudaines de la glycémie, de la dégradation musculaire (rhabdomyolyse) et des perturbations du rythme cardiaque potentiellement mortelles (arythmies cardiaques). Les crises sont souvent déclenchées par un stress physique, comme une forte fièvre, des infections virales ou un repas manqué.
Bien que la rareté du TDD signifie que la plupart des médecins ne verront jamais de cas de première main, les conséquences peuvent être dévastatrices et de nombreuses familles comptent sur des interventions à haute alerte telles que les IV du glucose dans les hôpitaux.
« Les familles ne découvrent parfois que leur enfant qui n'a une carence en tango2 qu'après un incident dramatique », a déclaré le professeur de recherche ICREA, Vivek Malhotra, auteur principal de l'étude qui a découvert la famille de gènes du tango il y a deux décennies. « Un instant, tout semble normal. Ensuite, dans une situation exigeante d'énergie, les muscles et les cœurs de ces enfants ne parviennent pas à suivre. »
Au cours de la dernière décennie, l'équipe de Malhotra a exploré ce que fait Tango2 au niveau moléculaire et pourquoi sa perturbation provoque des symptômes potentiellement mortels. Ils ont récemment montré que la protéine est dans les mitochondries, suggérant qu'elle joue un rôle important dans la production d'énergie. Ils ont également trouvé que les cellules déficientes en tango2 accumulent plus de gouttelettes de graisse et produisent des espèces réactives en oxygène réactives, conduisant à des lipides endommagés ou inutilisables.
Dans la dernière étude, publiée aujourd'hui dans le Journal of Cell Biologyles chercheurs démontrent que Tango2 se lie directement à une molécule de graisse clé appelée acyl-CoA, les transportant comme une navette à l'intérieur des cellules. Les auteurs de l'étude ont fait les résultats en marquant Tango2 avec des marqueurs éclatants pour tracer ses mouvements dans les cellules vivantes.
La découverte jette un nouvel éclairage sur les raisons pour lesquelles les urgences métaboliques se produisent chez les enfants vivant avec TDD. « Tango2 attrape les graisses et les prépare pour la combustion. Les cellules des enfants atteints de TDD ont une capacité altérée à le faire, ils sont donc littéralement affamés des formes lipidiques appropriées nécessaires à l'énergie », explique le Dr Agustin Lujan, premier auteur de l'étude et médecin qui est maintenant chercheur postdoctoral au centre pour la régulation génomique.
L'un des rares traitements existants pour la maladie consiste à donner aux patients des doses élevées de vitamine B5, un nutriment essentiel connu pour générer de la coenzyme A.
Nous ne savons toujours pas pourquoi la vitamine B5 aide certains patients à éviter les crises métaboliques, mais cela peut augmenter les voies d'énergie résiduelles que Tango2 soutient normalement. «
Dr Agustin Lujan, premier auteur de l'étude
Bien que la carence en Tango2 soit rare, la science derrière la façon dont les cellules navette les graisses vers les tissus avides de carburant pourraient s'appliquer plus largement. « Cela pourrait nous aider à comprendre les maladies cardiaques ou musculaires dans la population générale », explique le Dr Malhotra. « Des millions de personnes luttent avec des problèmes cardiaques ou un métabolisme des graisses anormales, et la chimie fondamentale n'est pas si différente. La biologie des maladies rares peut nous aider à comprendre la santé humaine en général. »
Les auteurs de l'étude espèrent désormais déterminer exactement comment Tango2 s'accroche à l'acyl-CoA et s'il transmet ces graisses à des enzymes spécifiques à l'intérieur des mitochondries. Ils exploreront également si Tango2 se déplace entre différentes parties de la cellule pendant les périodes de stress.
En termes pratiques, les nouvelles idées pourraient éventuellement éclairer les traitements, ou du moins aider les médecins à repérer les signes d'alerte précoce d'une carence en Tango2. « Plus nous clarifions les fondements moléculaires, meilleures sont nos chances de développer des thérapies ciblées », explique le Dr Ombretta Foretti, co-auteur de l'étude et scientifique du personnel du CRG. « Et j'espère que, avec une meilleure compréhension, nous pouvons donner aux familles confrontées à cette maladie plus que de simples mesures d'urgence. »
Les résultats de l'étude ont été possibles grâce à une collaboration internationale entre les scientifiques, les médecins et les associations de patients comme la Tango2 Research Foundation, qui a facilité les données pour l'analyse obtenues à partir d'échantillons biologiques prélevés sur des patients atteints de maladie.
Pour les parents d'enfants touchés, tout pas en avant est encourageant. « Chaque nouvelle découverte et perspicacité nous rapprochent de l'endroit où nous voulons finalement être », explique Mike Morris, parent d'un enfant atteint de TDD et cofondateur de la Tango2 Research Foundation.
« Nous sommes reconnaissants aux scientifiques du monde entier alors qu'ils travaillent pour reconstituer ce puzzle et avoir un impact positif sur les patients et les familles vivant avec TDD », ajoute Kasha Morris, cofondatrice de la Tango2 Research Foundation.
« Au cours de la dernière décennie, la recherche fondamentale basée sur le laboratoire a transformé ce récit, offrant de l'espoir où aucune autre chose n'existait. Ce voyage met en évidence l'impact profond de la lutte contre les principes fondamentaux des sciences de la vie, ainsi que la collaboration vitale entre les chercheurs, les médecins et les familles dans la confrontation des pathologies humaines », conclut le Dr Malhotra.
