La sclérose latérale amyotrophique (SLA) – que vous pouvez connaître comme la maladie qui a affecté Stephen Hawking – est une maladie neurodégénérative mortelle qui provoque une faiblesse musculaire progressive. Une équipe de recherche à l'Université de Tohoku et à l'Université Keio a découvert un mécanisme unificateur dans la SLA tournant autour de l'expression de UNC13A (un gène crucial pour la communication neuronale) qui représente un objectif commun pour développer des stratégies de traitement efficaces qui pourraient améliorer la vie des patients atteints de SLA.
« Les scientifiques ne comprennent toujours pas complètement le processus derrière la perte de motoneurones dans la SLA. La SLA est connue pour son hétérogénéité génétique – ce qui signifie qu'il existe de nombreuses combinaisons possibles de gènes et de facteurs qui pourraient conduire à la SLA. Cela rend difficile le développement d'un traitement singulier qui fonctionne pour tout le monde. »
Yasuaki Watanabe, professeur adjoint de l'Université Tohoku
Par exemple, une caractéristique de nombreux cas de SLA est la perte de TDP-43 (une protéine de liaison à l'ARN nucléaire) qui provoque une dérégulation généralisée de l'ARN. Cependant, de nombreuses autres protéines liées à la SLA telles que FUS, MATR3 et HNRNPA1 ont également été impliquées, chacune avec des mécanismes pathologiques différents. Cette diversité a longtemps entravé la recherche de cibles thérapeutiques courantes.
Dirigée par le professeur adjoint Yasuaki Watanabe et le professeur Keiko Nakayama, l'Université de Tohoku, l'équipe a cherché à identifier une voie moléculaire partagée entre différentes formes de SLA. Ils ont généré des lignées de cellules neurales dans lesquelles l'une des quatre protéines clés de liaison à l'ARN liées à la SLA a été épuisée. Dans tous les cas, l'expression de UNC13A a été significativement réduite.
L'étude a révélé deux mécanismes moléculaires distincts sous-jacents à cette réduction. Un mécanisme implique l'inclusion d'un exon cryptique dans la transcription UNC13A, ce qui conduit à la déstabilisation de l'ARNm. La seconde était une découverte complètement nouvelle, qui montre que la perte de FUS, MATR3 ou HNRNPA1 provoque une surexpression du repos du répresseur transcriptionnel. Comme son nom l'indique, REST supprime la transcription du gène UNC13A, ce qui le rend incapable d'exécuter ses fonctions généralement utiles. Cette suppression peut être ce qui conduit aux symptômes trouvés dans la SLA.
Pour clarifier si ces résultats reflétaient ce qui se passait réellement chez les patients atteints de SLA, les chercheurs ont examiné les motoneurones dérivés des cellules IPS des patients SLA et dans les tissus de la moelle épinière des cas d'autopsie de la SLA. Surtout, les chercheurs ont confirmé des niveaux de repos élevés, renforçant la pertinence clinique de leurs résultats.
Cette convergence nouvellement découverte de mutations entraînant des SLA distinctes sur un seul effet en aval – une carence en UNC13A – offre un aperçu critique de la complexité de la maladie. Les résultats mettent en évidence UNC13A en tant que centre central de la pathogenèse de la SLA et suggèrent que la préservation de son expression ou la modulation de l'activité de repos pourrait représenter des stratégies thérapeutiques prometteuses.
« Cette étude fournit un cadre précieux pour développer des traitements à large spectre qui ciblent les vulnérabilités moléculaires partagées dans la SLA », explique Nakayama.
Au fur et à mesure que la SLA progresse, les muscles des patients se déchent jusqu'à ce qu'ils perdent finalement la capacité d'avaler ou de respirer. Un traitement qui pourrait potentiellement ralentir ou empêcher cette progression chez autant de patients que possible représente un grand pas en avant dans la recherche sur la SLA.
