Le cancer se soigne mieux à ses débuts. Il est donc crucial de trouver des méthodes innovantes et non invasives pour diagnostiquer le cancer à un stade précoce pour lutter contre la maladie. Les biopsies liquides, qui nécessitent simplement une simple prise de sang, sont une technologie émergente permettant de tester de manière non invasive le cancer en utilisant le séquençage de l’ADN ou de l’ARN du sang d’un patient.
Le professeur adjoint de génie biomoléculaire Daniel Kim et son laboratoire développent des technologies de biopsie liquide plus précises et plus puissantes qui tirent parti des signaux de la « matière noire » d’ARN, une zone sous-étudiée du génome. Les nouvelles recherches de Kim montrent que ce matériel génétique est présent dans le sang des personnes atteintes de cancer et peut être identifié pour diagnostiquer des types de cancer spécifiques tels que le cancer du pancréas, du poumon, de l’œsophage et d’autres au début de l’évolution de la maladie.
Le laboratoire de Kim a développé une plate-forme de biopsie liquide d’ARN qui détecte à la fois l’ARN codant pour les protéines et la matière noire de l’ARN dans le sang, et a montré que cette nouvelle approche améliore considérablement les performances de la biopsie liquide pour le diagnostic du cancer. Cette recherche a été publiée aujourd’hui dans la revue Génie biomédical naturel.
Focus sur la « matière noire »
Alors que la plupart des chercheurs et des entreprises recherchent une biopsie liquide basée sur l’ADN pour le diagnostic du cancer, l’approche de Kim est unique dans la mesure où elle se concentre sur la « matière noire » de l’ARN, en particulier l’ARN non codant et répétitif.
La plupart des trois milliards de paires de bases d’ADN qui composent le génome humain sont transcrites en ARN, et l’ensemble de l’ARN est collectivement appelé transcriptome. La fonction la plus communément reconnue de l’ARN est de coder des protéines dans le corps, mais 75 % du génome humain génère de l’ARN non codant qui ne code pas pour les protéines.
Une partie substantielle de ces ARN non codants dérive d’éléments répétitifs, et ces ARN peuvent voyager hors de la cellule d’où ils proviennent et dans la circulation sanguine. Le sang d’un individu en bonne santé contiendrait généralement très peu de ces ARN non codants répétitifs. Cependant, les recherches de Kim ont montré que même aux premiers stades du cancer, bon nombre de ces ARN répétitifs sont sécrétés par les cellules cancéreuses, ce qui en fait de puissants biomarqueurs de la maladie à un stade précoce.
La technologie de biopsie liquide d’ARN développée par le laboratoire Kim vise à détecter le cancer en séquençant « l’ARN acellulaire » dans le sang d’un patient pour tester la présence d’ARN codant pour des protéines et non codants répétitifs.
Le laboratoire de Kim a créé une plateforme de séquençage et d’analyse d’ARN acellulaire appelée COMPLETE-seq pour identifier les ARN non codants répétitifs qui sont généralement négligés. Après que le sang d’un patient soit prélevé, cette approche globale analyse l’échantillon pour toutes les zones annotées du transcriptome – ; les dizaines de milliers d’ARN déjà bien documentés ; ainsi que les cinq millions d’éléments répétitifs non codants sur lesquels le laboratoire de Kim se concentre également.
Si vous regardez ces différents cancers, chacun a son propre profil d’ARN acellulaire caractéristique, mais beaucoup de ces ARN proviennent de millions d’éléments répétés que l’on trouve dans tout le génome. Ce que nous avons découvert, c’est que lorsque nous formons des modèles d’apprentissage automatique pour la classification du cancer, les modèles fonctionnent mieux lorsque vous introduisez ces ARN acellulaires répétitifs comme fonctionnalités supplémentaires. Nous constatons une sensibilité plus élevée en termes de détection du cancer, nous pensons donc que ces éléments répétés fournissent en réalité de nombreuses informations riches sur l’ARN acellulaire que les gens n’avaient pas recherchées auparavant. »
Daniel Kim, professeur adjoint de génie biomoléculaire
Améliorer les tests
D’autres tests de biopsie liquide existants ne se sont pas révélés très sensibles pour le cancer à un stade précoce, certains tests manquant jusqu’à 75 % des cancers de stade I, lorsque le signal biologique est faible en raison de la petite taille de la tumeur. L’article de Kim montre que l’incorporation d’ARN répétitif dans leur plate-forme de biopsie liquide augmente considérablement le signal biologique et améliore les performances des modèles d’apprentissage automatique chargés d’identifier le cancer. À titre d’exemple, l’utilisation de COMPLETE-seq a amélioré les performances jusqu’à une sensibilité de 91 % pour l’identification du cancer colorectal.
« La valeur de notre étude est que nous avons maintenant montré le potentiel de ces éléments répétés pour diagnostiquer la maladie. Nous espérons donc qu’il y aura beaucoup d’intérêt à exploiter les ARN répétitifs pour augmenter la sensibilité de ces tests de détection précoce de plusieurs cancers », « , a déclaré Kim.
Les résultats de la recherche montrent que cette technologie peut être utilisée pour identifier divers types de cancer. Le laboratoire s’est initialement concentré sur le cancer du pancréas pour cette étude, car il existe un besoin clinique urgent de détection précoce du cancer du pancréas, car une détection tardive entraîne de pires résultats pour les patients. On sait également que le cancer du pancréas est dû à des mutations du gène KRAS, qui fait également l’objet du laboratoire de Kim.
Après avoir vérifié les résultats sur le cancer du pancréas, les chercheurs ont également examiné divers autres cancers et prévoient d’examiner beaucoup plus de types de cancer avec des échantillons supplémentaires à travers les stades progressifs du cancer. L’équipe souhaite collaborer avec des cliniciens et des entreprises pour ce faire.
L’objectif de Kim est de développer un test de biopsie liquide d’ARN pour la détection précoce de plusieurs cancers, en utilisant les riches informations provenant des ARN répétitifs pour identifier et diagnostiquer la maladie avec une sensibilité et une spécificité élevées. Kim espère que sa plateforme permettra non seulement de diagnostiquer le cancer dès les premiers stades, mais également d’aider à orienter des stratégies de traitement individualisées et précises lorsque le cancer sera plus traitable. De plus, son test pourrait aider à identifier une récidive du cancer, mais aussi à étudier le vieillissement et à diagnostiquer d’autres types de maladies qui modifient le paysage répétitif de l’ARN, comme la maladie d’Alzheimer. Il a récemment donné la conférence UCSC Kraw sur « La santé de précision pour tous grâce à l’ARN » qui a exposé sa vision de la détection précoce et du traitement précis des maladies à l’aide de l’ARN.
Les chercheurs ont également utilisé le séquençage des nanopores pour lire les ARN acellulaires flottant dans le sang, ce qui leur a permis de générer de longues lectures et de déterminer la longueur réelle de ces ARN acellulaires. Kim pense que son laboratoire est le premier à utiliser le séquençage des nanopores, une technique mise au point à l’UC Santa Cruz, pour les biopsies liquides d’ARN afin de diagnostiquer le cancer et de déterminer la longueur totale de ces ARN acellulaires. Le séquençage des nanopores peut être effectué sur un appareil portable développé par Oxford Nanopore Technologies appelé MinION. Cela est prometteur pour réaliser le dépistage du cancer dans des contextes éloignés ou aux ressources limitées, où des séquenceurs plus grands et plus coûteux ne sont pas facilement disponibles.
« Cette étude n’aurait pas été possible sans le fort soutien de l’American Cancer Society et de tous ses généreux donateurs, dirigeants, personnel et bénévoles, ainsi que tout le travail acharné de mon doctorant Roman Reggiardo (un NIH F99/ K00 Fellow maintenant au laboratoire de l’enquêteur HHMI Howard Chang à l’Université de Stanford) et tous les membres et collaborateurs de notre laboratoire Kim », a déclaré Kim.
En plus de son rôle de professeur adjoint à la Baskin School of Engineering associée à l’Institut de biologie des cellules souches, à l’Institut de génomique et au Centre de biologie moléculaire de l’ARN de l’UC Santa Cruz, Kim est également membre associé de du Canary Center de Stanford pour la détection précoce du cancer et chercheur universitaire de l’American Cancer Society.
