Alors que la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) chez les enfants est relativement rare et généralement bénigne, certains sont connus pour revenir avec une complication rare mais grave, voire mortelle, appelée syndrome inflammatoire multisystémique chez les enfants (MIS-C). Ces enfants présentent des symptômes intestinaux suivis de symptômes inflammatoires dans plusieurs organes et souvent de lésions cardiaques.
Un nouveau papier dans le Journal d’investigation clinique rapporte que cette condition est due à des dommages à l’intestin, médiée par une diminution de la protéine appelée zonuline, qui est responsable de l’intégrité de la barrière épithéliale intestinale. Des niveaux réduits de zonuline se retrouvent dans plusieurs affections inflammatoires et auto-immunes.
Sommaire
Arrière-plan
Le MIS-C se manifeste par une fièvre persistante, des douleurs abdominales, des nausées et / ou des vomissements, des taux élevés de cytokines et une mauvaise fonction cardiaque, conduisant parfois à un choc cardiogénique. En fait, 80% des patients présentent des symptômes de problèmes cardiaques. La cause reste inconnue, ajoutant un intérêt puissant aux résultats de l’étude actuelle.
Des chercheurs antérieurs ont découvert que le virus avait un domaine de type superantigène sur la protéine de pointe, près du site de clivage S1 / S2, déclenchant une inflammation large et intense. Cela explique pourquoi les monocytes et les phagocytes sont augmentés en nombre, ainsi que les niveaux de cytokines dérégulés et l’activation excessive des cellules T, ainsi que des marqueurs inflammatoires anormalement élevés, tous associés à l’expansion des immunoglobulines.
Des études chez l’adulte indiquent que l’intestin est un site fertile pour l’infection à SARs-CoV-2, qui, lorsqu’elle est grave, conduit à une composition anormale du microbiome intestinal et à la rupture de la barrière épithéliale intestinale pour activer l’inflammation systémique.
Détails de l’étude
L’étude comprenait 100 enfants, dont environ un quart avaient un COVID-19 aigu et un cinquième un MIS-C. Plus de la moitié étaient des témoins sains. Les patients MIS-C ont rapporté trois jours (durée médiane) de symptômes aigus MIS-C suite à une infection antérieure par le virus.
L’écart médian entre l’infection et le MIS-C était de 26 jours. Près de 90% de ces patients présentaient des symptômes intestinaux, mais seulement un peu plus d’un quart de ceux atteints de COVID-19 aigu.
Tous les participants ont fait examiner leurs selles par réaction en chaîne transcriptase-polymérase inverse (PCR) pour détecter la présence du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2). De plus, les taux de zonuline ont été évalués dans le plasma.
Antigénémie et perméabilité intestinale
Même à ce stade tardif, les échantillons intestinaux de patients MIS-C ont montré la présence d’ARN viral à 1,5 x 102 – 2,5 x 107 Copies d’ARN / ml. Les taux de zonuline étaient élevés, tout comme les concentrations de protéine de liaison aux lipopolysaccharides (LBP) et de CD14 soluble. Ces derniers sont des marqueurs qui montrent que les microbes traversaient la barrière intestinale.
Le fait que la translocation microbienne a été détectée chez ces patients tend à soutenir la fuite d’antigènes du SRAS-CoV-2 comme base de la tempête de cytokines qui déclenche le MIS-C. D’autres conditions associées à une fuite microbienne dans le sang montrent des symptômes distincts non observés chez ces patients.
Aucun de ces marqueurs n’était élevé dans le COVID-19 aigu, soutenant l’idée que la présence du virus affectait l’intégrité de la jonction serrée dans la membrane.
Les taux plasmatiques d’antigènes du SRAS-CoV-2 ont également été mesurés, ainsi que des marqueurs immunologiques. Cela a montré qu’en effet, les composants viraux traversent la barrière intestinale pour provoquer une inflammation.
Les superantigènes sont capables d’éviter que des récepteurs de lymphocytes T spécifiques provoquent la sur-réaction de ces récepteurs d’une manière large.
L’intestin qui fuit permet une antigénémie entraînant une inflammation profonde
L’intestin est la source probable des antigènes viraux et la raison de l’activation immunitaire dans le MIS-C. La plupart de ces patients présentaient des symptômes intestinaux très graves. Ces résultats justifient des études basées sur les tissus pour confirmer la présence d’une infection par le SRAS-CoV-2 dans l’intestin pendant des semaines après l’infection.
Une infection chronique de l’intestin par ce virus a conduit à la libération de zonuline, indiquant le relâchement des jonctions serrées et une augmentation de la perméabilité intestinale, ou «intestin qui fuit». Cela a conduit à la fuite de niveaux excessifs d’antigènes du SRAS-CoV-2 dans la circulation sanguine, induisant une inflammation systémique intense se manifestant par le MIS-C.
Les patients ont montré des anticorps contre le pic, à savoir des sous-ensembles d’immunoglobulines IgM, IgG et IgA, montrant qu’ils subissaient toujours une exposition muqueuse au virus, dans l’intestin, en particulier contre le pic et ses protéines du domaine S1. Cette augmentation soutenue mais surprenante des anticorps IgA et IgG dirigés contre l’antigène de pointe soutient la théorie selon laquelle le MIS-C est dû à une exposition antigénique et à une inflammation en cours.
Cependant, les titres élevés d’anticorps IgG n’ont pas éliminé le virus et semblent avoir une faible capacité de neutralisation. Cela explique pourquoi des niveaux d’antigène élevés étaient détectables chez les enfants atteints de MIS-C, indiquant des réponses neutralisantes inefficaces.
Chez les adultes, à l’inverse, le COVID-19 aigu s’accompagne d’une séroconversion rapide, qui se traduit par une clairance virale.
Traitement avec un antagoniste de la zonuline
Enfin, un patient atteint de MIS-C a été traité avec un antagoniste de la zonuline appelé larazotide pour visualiser les effets sur les antigènes du SRAS-CoV-2 dans le sang et la réponse clinique globale.
L’enfant traité par larazotide avait de multiples problèmes médicaux et avait des antécédents de COVID-19 sévère avec insuffisance respiratoire et arrêt cardiaque. Un mois plus tard, le patient a développé des signes de MIS-C, ne montrant pas d’amélioration avec les stéroïdes ni les immunoglobulines intraveineuses (IVIG).
Des titres élevés d’ARN viral étaient présents dans les selles, ainsi que des antigènes de pointe dans le plasma, même deux semaines après le début de ces agents.
Le traitement par larazotide a conduit à une réduction spectaculaire des antigènes viraux, des marqueurs inflammatoires et des paramètres cliniques, par rapport à l’inefficacité des stéroïdes ou des IgIV.
Quelles sont les implications?
« Dans le MIS-C, la perte zonulinodépendante des jonctions serrées gastro-intestinales entraîne une antigénémie du SRAS-CoV-2. » Des niveaux accrus d’anticorps inflammatoires semblent être induits par les niveaux élevés d’antigènes dans le plasma, qui sont dus à la perméabilité intestinale anormale.
Cette étude est la première fois que des antigènes viraux ont été signalés dans le MIS-C, principalement des protéines de pointe et S1. Chez les adultes atteints d’insuffisance respiratoire liée au COVID-19, la nucléocapside et les antigènes S1 sont généralement prédominants dans le plasma. Les différents antigènes identifiés dans ces deux conditions inflammatoires sévères suite à une infection par le SRAS-CoV-2 peuvent mettre en évidence des caractéristiques sous-jacentes distinctives dans ces complications.
Il est à noter que le motif de type superantigène est sur le domaine S1, qui est soulevé dans le COVID-19 adulte sévère et dans le MIS-C. Cela explique pourquoi le gène variable bêta du récepteur des lymphocytes T (TRBV) 11-2 est développé, ainsi que l’antigénémie virale.
L’étude décrit non seulement un mécanisme possible et plausible pour le MIS-C, mais indique l’utilité potentielle de la mesure de la zonuline chez les enfants infectés par le SRAS-CoV-2 comme outil de surveillance pour identifier les personnes à risque de MIS-C.
Il sert également de « preuve de concept que l’antagonisme de la zonuline réduit directement l’antigénémie du SRAS-CoV-2 avec réduction de la tempête de cytokines et amélioration clinique subséquente chez un seul patient. »
Le larazotide a une marge de sécurité élevée et fait actuellement l’objet d’essais de phase 3 pour le traitement de la maladie cœliaque résistante, une affection intestinale inflammatoire. Son utilisation a entraîné une baisse de 90% des taux d’antigènes de pointe dans le sang, avec une amélioration significative de l’inflammation, de la fièvre et de la maladie générale.
D’autres thérapies qui réduisent la perméabilité intestinale pourraient être utiles pour prévenir ou traiter cette condition.
