Pratiquement toutes les cellules du corps humain possèdent une horloge interne. Ces horloges s’inspirent d’une horloge centrale située dans le cerveau. Dans un processus biologique normal appelé synchronisation, l’horloge centrale coordonne les rythmes quotidiens dans tout le corps, de sorte que chaque cellule et tissu reconnaisse la même heure externe de la journée.
Connaître l’heure locale aide notre corps à réguler des processus essentiels, notamment quand dormir et se réveiller, quand manger et quelle température maintenir, parmi de nombreuses autres fonctions importantes.
Mais un intrus mortel mesure le temps de la même manière.
Le glioblastome est un cancer du cerveau agressif et incurable qui constitue la tumeur cérébrale maligne la plus courante chez l'adulte. Une nouvelle recherche de l'Université de Washington à Saint-Louis montre que le glioblastome possède une horloge interne et synchronise ses rythmes quotidiens pour correspondre – ; et profitez de -; les rythmes de son hôte. De cette façon, les tumeurs cérébrales se développent en réponse à la libération quotidienne d’hormones stéroïdes comme le cortisol par l’hôte.
Le blocage des signaux circadiens a considérablement ralenti la croissance du glioblastome et la progression de la maladie, ont découvert les scientifiques de WashU. Ce processus a fonctionné à la fois dans les cellules d'une boîte et chez les animaux porteurs de tumeurs, selon l'étude publiée le 12 décembre dans Cancer Cell.
« Le glioblastome s'inspire des hormones libérées par la même horloge centrale chez l'hôte qui établit les rythmes quotidiens réguliers du corps », a déclaré Erik D. Herzog, PhD, professeur émérite Viktor Hamburger et professeur de biologie en arts et sciences, auteur principal de l’étude.
Le blocage de l'augmentation quotidienne de la signalisation glucocorticoïde désynchronise les rythmes circadiens du glioblastome de l'hôte et ralentit considérablement la progression de la maladie chez les souris porteuses de tumeurs.
Erik D. Herzog, Université de Washington à Saint-Louis
« Nos recherches précédentes nous ont aidés à identifier une tendance », a déclaré Maria F. Gonzalez-Aponte, PhD, première auteure de l'étude. « Que nous examinions des données cliniques, des cellules dérivées de patients ou des souris présentant des tumeurs modèles de glioblastome, le traitement de chimiothérapie fonctionnait toujours mieux aux alentours de l'heure de réveil normale. C'est ce qui nous a amené à penser que ces tumeurs connaissaient l'heure de la journée à l'extérieur. »
« Cette étude fournit encore un autre exemple de l'importance de contextualiser la recherche en biologie réelle pour améliorer le traitement du cancer. Il a été possible de prolonger la survie en synchronisant le traitement avec le temps circadien. Aucun nouveau médicament n'a été nécessaire », a déclaré Joshua B. Rubin, MD. , PhD, professeur de pédiatrie et de neurosciences à WashU Medicine, collaborateur de longue date du laboratoire Herzog et co-auteur de l'article.
Les résultats sont importants en partie parce qu'ils affectent la façon dont les tumeurs du glioblastome réagissent à un médicament appelé dexaméthasone (DEX), un stéroïde synthétique couramment administré aux patients atteints de glioblastome pour réduire l'œdème cérébral après une radiothérapie et une intervention chirurgicale. Cette étude révèle que l’administration de DEX le matin favorise la croissance tumorale chez la souris, tandis que l’administration le soir supprime la croissance.
« Pendant de nombreuses années, l'utilisation du DEX pour le glioblastome est restée controversée en raison d'études montrant des effets favorisant ou inhibant la croissance », a déclaré Gonzalez-Aponte. « Sachant que le glioblastome a des rythmes quotidiens, nous avons immédiatement demandé si l'heure de la journée d'administration du DEX pouvait expliquer ces différents résultats, et il semble que ce soit le cas. »
« L'interaction entre les tumeurs cérébrales et le système circadien constitue désormais un mécanisme ciblable pour optimiser les traitements », a déclaré Herzog.
Réinitialisation de l'horloge
Chaque jour, juste avant le réveil d'une personne ou d'un animal – ; en réponse à la lumière et à d'autres signaux environnementaux – ; le cerveau envoie un signal aux glandes surrénales pour qu'elles délivrent une poussée d'hormones stéroïdes appelées glucocorticoïdes. Ces hormones sont impliquées dans la réaction bien connue de combat ou de fuite. Mais ils régulent également une variété de processus biologiques plus essentiels, notamment le métabolisme et l’immunité.
« Dans des conditions normales, les niveaux de glucocorticoïdes augmentent considérablement chaque jour avant le réveil », a déclaré Gonzalez-Aponte. Elle et Herzog ont émis l’hypothèse que le glioblastome répondait à cette explosion quotidienne de glucocorticoïdes fiable pour synchroniser son horloge avec celle de son hôte.
Pour tester cette idée, Gonzalez-Aponte a d'abord cherché à voir si elle pouvait perturber le sens du timing d'une tumeur en réinitialisant les rythmes quotidiens de son hôte.
Elle a placé des souris porteuses de tumeurs dans des cages qui pouvaient être rendues claires ou sombres à l'aide d'une minuterie. En se déplaçant lorsqu'elle allumait les lumières, Gonzalez-Aponte a incité les souris à adopter un horaire inversé. Elle pouvait dire que cela fonctionnait en observant chaque jour le moment où les souris commençaient à courir dans leurs roues.
« Les souris courent davantage sur leurs roues la nuit que le jour », a déclaré Gonzalez-Aponte. « Lorsque nous inversons les horaires de lumière et d'obscurité, c'est comme si nous volions de Saint-Louis à l'Inde. Nous les forçons à se resynchroniser. »
Alors que les souris adoptaient leurs nouveaux horaires inversés, les scientifiques ont surveillé les cellules cancéreuses des tumeurs de leur cerveau pour détecter tout changement. Ils ont utilisé une nouvelle méthode pour imager l'expression du gène de l'horloge dans les cellules cancéreuses chez les souris se comportant librement – ; collecter des données chaque minute pendant plusieurs jours continus. Les scientifiques ont observé que deux gènes horloges présents dans les cellules cancéreuses, Bmal1 et Par2ont changé leurs horaires à mesure que les souris changeaient leurs horaires.
« Ce que nous avons découvert, c'est que Bmal1 et Par2 faites la même chose que la souris dans la molette. Autrement dit, les cellules cancéreuses resynchronisent leurs rythmes quotidiens à mesure que la souris resynchronise son activité locomotrice », a déclaré Gonzalez-Aponte.
De même, les tumeurs sont restées synchronisées avec l'hôte dans des conditions dans lesquelles les souris se réveillaient et dormaient selon leurs propres cycles circadiens en l'absence de tout signal environnemental.
Plus qu'un signal de réveil
Il a été démontré que les glucocorticoïdes ne sont que l’un des signaux circadiens qui synchronisent les horloges des cellules du corps. Mais les glucocorticoïdes sont importants dans le contexte des soins contre le cancer, car des versions synthétiques de ces hormones stéroïdes sont parfois utilisées à fortes doses pour traiter les symptômes ressentis par les patients atteints de cancer après une intervention chirurgicale et un traitement.
Le DEX fait partie de ces glucocorticoïdes synthétiques. Il est souvent administré en complément de la chimiothérapie et peut être administré aux patients atteints de glioblastome pour réduire l'œdème cérébral qui survient après une intervention chirurgicale et une radiothérapie. Mais malgré son utilisation généralisée, les médecins et les scientifiques continuent de faire état de résultats mitigés avec DEX. Certaines études ont montré que le DEX avait des effets suppresseurs de tumeurs, tandis que d'autres ont montré que le DEX favorisait la prolifération des cellules de glioblastome.
Gonzalez-Aponte et Herzog ont soupçonné que si le glioblastome a ses propres rythmes circadiens fiables, alors sa réponse au DEX – ; une hormone glucocorticoïde synthétique – ; peut varier en fonction de l’heure de la journée à laquelle le DEX a été administré.
Ils ont conçu un ensemble supplémentaire d'expériences montrant que les glucocorticoïdes favorisent ou suppriment la croissance des cellules de glioblastome en fonction de l'heure de la journée. Chez les souris atteintes de tumeurs cérébrales à glioblastome, les scientifiques ont constaté que la taille de la tumeur augmentait considérablement si le DEX était administré le matin, par rapport aux applications du soir ou témoins.
Ces résultats, chez la souris, ont des implications pour l'utilisation de glucocorticoïdes comme le DEX en clinique, a déclaré Gonzalez-Aponte. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer s'il existe des moments de la journée où le DEX peut être utilisé pour réduire l'œdème cérébral sans favoriser la croissance du glioblastome.
« Alors que nous continuons à étudier cette tumeur cérébrale – comment elle se développe, comment elle interagit avec d'autres cellules du cerveau et comment elle répond aux thérapies – il est important de reconnaître que le timing est une variable essentielle », a déclaré Gonzalez-Aponte.
Tirant parti des données d'une base de données publique sur le cancer, les chercheurs ont découvert que les patients atteints de glioblastome ont tendance à vivre 60 % plus longtemps si leur tumeur exprime moins de récepteurs glucocorticoïdes. Cela les encourage à poursuivre les essais cliniques visant à éviter les traitements DEX le matin.
« Pour évaluer de manière critique le potentiel de la chronothérapie dans différents cancers, nous devons considérer la façon dont les rythmes quotidiens apparaissent et se synchronisent dans des tissus spécifiques », a déclaré Herzog.
« Il est important de comprendre comment les rythmes circadiens régulent la biologie des tumeurs dans un contexte spécifique aux cellules et aux tissus », a déclaré Herzog. « Nous pensons que cette approche traitable et traduisible personnalisera à terme les soins aux patients en déterminant quand les traitements doivent être administrés aux patients atteints de cancer, en fonction de leurs rythmes circadiens individuels. »
