Des chercheurs de l'Université métropolitaine de Tokyo ont appliqué des idées issues de la physique des polymères pour éclairer le mécanisme à l'origine d'une pathologie clé de la maladie d'Alzheimer, la formation de fibrilles de protéines tau. Ils ont montré que la formation de fibrilles est précédée de la naissance de gros amas de protéines, à l’image de la cristallisation des polymères. Surtout, la dissolution de ces groupes a contribué à empêcher la formation de fibrilles en solution. Leurs travaux marquent un changement de paradigme pour le développement de traitements contre les maladies neurodégénératives.
La maladie d'Alzheimer (MA) continue de présenter un immense défi aux scientifiques, tant pour comprendre sa progression que pour développer des traitements efficaces. Avec le vieillissement de la population mondiale, les enjeux ne pourraient pas être plus élevés. La plupart des approches ont été adoptées sous l’angle de la pharmacologie et de la science médicale ; étant donné la complexité même de la maladie, les disciplines adjacentes sont devenues de plus en plus importantes dans la présentation de nouvelles orientations et perspectives de recherche.
Aujourd'hui, une équipe dirigée par le professeur Rei Kurita de l'Université métropolitaine de Tokyo a utilisé des approches basées sur la physique des polymères pour comprendre l'une des pathologies clés de la MA, la formation de fibrilles de la protéine tau. Ils se sont inspirés du processus hiérarchique par lequel les polymères, molécules ressemblant à de longues chaînes, forment des cristaux bien ordonnés. Au lieu que des brins individuels se joignent aux cristaux étape par étape, de nombreux polymères créent des structures intermédiaires « précurseurs » avant les réarrangements nécessaires à la formation des cristaux. En appliquant ces idées à la protéine tau humaine en solution, ils ont pu confirmer que la naissance des fibrilles (ou fibrillisation) est précédée par la formation d’une structure précurseur similaire, un amas lâche de protéine tau dont les dimensions peuvent atteindre plusieurs dizaines de nanomètres. Ils ont pu confirmer ces structures à l’aide de techniques indépendantes, telles que la diffusion des rayons X aux petits angles et les méthodes basées sur la fluorescence.
Surtout, ils ont pu montrer que ces précurseurs n’étaient pas des structures solides, mais lâches et transitoires qui pouvaient être dissoutes en modifiant la quantité de chlorure de sodium en présence d’héparine, un anticoagulant naturel dans le corps humain. Les solutions dans lesquelles ces structures de cluster étaient dissoutes ou supprimées ne présentaient pratiquement aucune formation de fibrilles. L'équipe a proposé un mécanisme par lequel l'interaction entre l'héparine et la protéine tau dans la solution était réduite, rendant plus difficile la formation de groupes ; la concentration plus élevée d'ions chargés a conduit à ce que les molécules chargées comme la tau et l'héparine soient plus efficacement cachées les unes des autres grâce à un processus connu sous le nom de « criblage » électrostatique.
Les découvertes de l'équipe suggèrent un tout nouveau paradigme pour le développement de traitements, où l'on pourrait cibler la formation réversible de précurseurs au lieu d'essayer de désassembler les fibres finales. Il s’agit d’une avancée cruciale non seulement pour comprendre et traiter la maladie d’Alzheimer, mais aussi pour un plus large éventail de maladies neurodégénératives, notamment la maladie de Parkinson.
Ce travail a été soutenu par le numéro de subvention du programme JST SPRING JPMJSP2156, les numéros de subvention JSPS KAKENHI 22K07362, 25K21773, 24H00624, 22H05036, 23K21357, 25K02405, 23H00394, 23KK0133 et 20H01874, numéro de subvention du programme de R&D JST Moonshot JPMJMS2024 et numéro de subvention AMED 24wm0625303 et 25dk0207073.
