En séparant la dépression précoce et tardive, les chercheurs ont découvert des signatures génétiques cachées qui remodèlent notre compréhension du risque, de la gravité et du développement du cerveau.
Étude : Les analyses d'association à l'échelle du génome identifient des architectures génétiques distinctes pour la dépression précoce et tardive. Crédit image : Bits et fractionnements/Shutterstock.com
Le trouble dépressif majeur (TDM) présente un large éventail de caractéristiques cliniques, reflétant l'interaction de facteurs génétiques et environnementaux. Une meilleure compréhension de ses causes favoriserait une meilleure gestion clinique et de meilleurs résultats en permettant des stratégies ciblées.
Une étude récente publiée dans la revue Génétique naturelle ont examiné les différences dans les facteurs génétiques qui sous-tendent les sous-types de TDM à apparition précoce et tardive.
Sommaire
Définir les sous-types de dépression
Le TDM d’apparition précoce et tardive se présente et évolue différemment. Le premier est lié aux symptômes psychotiques, aux tentatives de suicide et à d’autres maladies physiques et mentales. En revanche, le TDM d’apparition tardive a tendance à se manifester par une diminution des performances cognitives et un risque cardiovasculaire accru.
Cependant, les méthodologies variables, les petits échantillons et les biais de rappel, entre autres raisons, contribuent au défi de faire la distinction entre une apparition précoce et tardive. L'étude actuelle a exploité de grands échantillons et la disponibilité de données longitudinales, y compris des enregistrements précis de l'âge du patient au premier diagnostic, un substitut précieux à l'âge au début du TDM.
La disponibilité de grands échantillons du Psychiatric Genomics Consortium et d’autres biobanques mondiales a facilité les études d’association à l’échelle du génome (GWAS) du MDD. Bien que cette approche ait révélé des variantes génétiques associées au MDD, les locus génétiques liés à des sous-types spécifiques du MDD restent inexplorés.
Comment la dépression a été analysée
La présente étude a mené une méta-analyse basée sur GWAS du TDM d’apparition précoce et tardive, surmontant ainsi l’hétérogénéité clinique. L’étude s’est appuyée sur les biobanques nordiques fournissant des données longitudinales sur la santé pour étudier 46 708 cas de TDM à début précoce et 37 168 cas de TDM à début tardif.
L'âge au premier diagnostic se rapproche de l'âge réel d'apparition, avec une corrélation génétique signalée d'environ 0,95 entre les deux mesures.
Principales différences génétiques
Les scientifiques ont découvert 12 loci génomiques (emplacements chromosomiques), comprenant 17 gènes importants associés au TDM à début précoce, contre seulement deux (dont quatre gènes significatifs) pour le TDM à début tardif. Ceux-ci faisaient partie des 80 locus du GWAS de tous les cas de MDD et concordent avec ceux rapportés dans des études similaires précédentes. L'étude a également noté que l'héritabilité basée sur le SNP était presque deux fois plus élevée pour le MDD à début précoce (11,2 %) que pour le MDD à début tardif (6 %), et que le MDD à début précoce montrait une polygénicité plus faible, suggérant moins de variantes causales avec des tailles d'effet comparativement plus grandes.
Les TDM d'apparition précoce et tardive ont montré une corrélation modérée entre eux, indiquant l'existence de différences dans leurs profils génétiques. Le TDM d’apparition précoce était associé à des locus génétiques importants dans le développement neurologique, suggérant un lien avec le développement précoce du cerveau. En revanche, chez les patients atteints de TDM d’apparition tardive, un seul marqueur épigénétique était présent dans les tissus fœtaux masculins. Aucun des deux sous-types n'a montré d'enrichissement dans les tissus cérébraux adultes, ce qui, selon les auteurs, pourrait refléter une puissance statistique limitée, en particulier pour le TDM d'apparition tardive.
Les deux sous-types de MDD différaient également par la corrélation entre leur architecture génétique et d'autres traits. Les loci génétiques du TDM à début précoce ont montré la corrélation la plus élevée avec les tentatives de suicide, plus de deux fois plus élevée que celles du TDM à début tardif. Le TDM précoce était plus fortement corrélé aux tentatives de suicide que l’autre sous-type, mais les deux avaient des effets similaires sur les décès par suicide.
Les analyses de randomisation mendéliennes ont en outre confirmé un effet causal putatif d'un TDM précoce sur les tentatives de suicide, alors que l'impact sur les décès par suicide était similaire entre les sous-types.
Les deux sous-types ont également montré des différences dans leur corrélation avec le trouble de stress post-traumatique, la maltraitance infantile, le trouble du spectre autistique et la schizophrénie, entre autres. Le TDM d’apparition précoce présentait des associations génétiques chevauchantes avec l’insuffisance cardiaque et les marqueurs de l’indice de masse corporelle.
Il est intéressant de noter que le TDM d’apparition tardive a également montré un chevauchement de ses locus génétiques avec de nombreux traits tels que la tentative de suicide ou la mort par suicide. Cependant, ceux-ci semblaient être principalement dus aux gènes communs aux deux sous-types et étaient affaiblis après ajustement pour un TDM d’apparition précoce. En revanche, l’inverse n’est pas vrai. La réplication des locus spécifiques à un sous-type était limitée dans la biobanque britannique, un seul locus présentant une signification nominale ; cependant, les tailles d’effet entre les cohortes sont restées fortement corrélées.
Modèles de risque du SRP
Les chercheurs ont également calculé les scores de risque polygénique (PRS) pour les deux sous-types de MDD. Ils ont trouvé des associations significatives entre le PRS pour un TDM à apparition précoce et divers indicateurs et résultats cliniques, notamment le risque d'apparition précoce et le risque à vie de TDM, le risque d'hospitalisation et un changement de diagnostic en trouble bipolaire ou en schizophrénie au fil du temps.
Certains troubles mentaux étaient uniquement liés au TDM PRS à apparition précoce, notamment les tentatives de suicide ou l'automutilation intentionnelle et les problèmes liés à la maltraitance durant l'enfance. D'autres associations uniques comprenaient les troubles des conduites, les troubles schizotypiques et d'autres codes CIM-10 liés à l'adversité infantile. Le TDM d’apparition tardive était plus susceptible d’être associé à une maladie mentale ou comportementale due à l’utilisation de sédatifs ou d’hypnotiques, ou à un trouble obsessionnel-compulsif.
Le dixième centile supérieur des scores PRS de TDM à apparition précoce présentait un risque de tentative de suicide de 26 % au cours des dix premières années suivant un diagnostic de TDM. Les 80 % du milieu présentaient un risque légèrement inférieur, à 20 %, tandis que le dixième percentile le plus bas présentait un risque de 12 %. Le risque relatif de tentatives de suicide était réduit de 43 % dans le décile inférieur par rapport au groupe intermédiaire, mais le décile supérieur présentait un risque 13 % plus élevé que le groupe intermédiaire.
Les courbes de risque pour les déciles moyen et supérieur ne divergeaient qu'environ 5,5 ans après le diagnostic, et le rapport de risque pour le décile supérieur n'était que marginalement significatif.
Notamment, les jeunes sont les plus susceptibles de tenter de se suicider, ce qui rend le MDD PRS à déclenchement précoce potentiellement utile pour identifier les jeunes à haut risque dans ce sous-groupe.
Implications pour la psychiatrie
L'étude s'est concentrée sur l'identification de locus génétiques pour des sous-groupes spécifiques de TDM, identifiés par leurs signes et symptômes, réduisant ainsi les variations génétiques indésirables parmi les patients atteints de TDM. Des stratégies similaires pourraient être appliquées pour identifier des sous-groupes supplémentaires de TDM définis par des caractéristiques telles que des symptômes végétatifs ou des manifestations psychotiques.
Pris ensemble, nos résultats peuvent éclairer les approches de psychiatrie de précision pour le TDM.
Les auteurs ont en outre souligné que la stratification du TDM selon l’âge d’apparition peut révéler des sous-types plus biologiquement cohérents et pourrait aider à développer des stratégies ciblées de prévision et de prévention des risques.
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