Les cellules immunitaires appelées cellules B fabriquent des anticorps qui combattent les bactéries envahissantes, les virus et autres substances étrangères. Au cours de leur préparation pour cette bataille, les cellules B reviennent transitoirement à un état plus flexible, ou plastique, semblable à celui des cellules souches dans les ganglions lymphatiques, selon une nouvelle étude préclinique menée par les chercheurs de Weill Cornell Medicine. Les résultats pourraient aider à expliquer combien de lymphomes se développent à partir de cellules B matures plutôt qu’à partir de cellules souches, comme le font de nombreux autres cancers, et guider les chercheurs dans le développement de meilleurs traitements.
L'étude, publiée le 29 décembre dans Nature Cell Biology, révèle un paradoxe : à mesure que les cellules B matures se préparent à fabriquer des anticorps, un processus hautement spécialisé, elles acquièrent temporairement de la plasticité, une caractéristique normalement réservée aux cellules souches non spécialisées. Pour ce faire, ils effacent partiellement les caractéristiques de leurs cellules B et activent des programmes de type tige, qui sont normalement inhibés dans les cellules matures et différenciées. Il s’agit de changements épigénétiques, ce qui signifie que l’emballage de l’ADN est ajusté pour réguler l’activité des gènes sans altérer l’information génétique elle-même. Ainsi, les cellules peuvent activer ou désactiver ces changements selon leurs besoins.
« Les lymphomes sont principalement dus à des mutations génétiques, mais notre étude suggère que certaines de ces mutations peuvent tirer parti de cette plasticité épigénétique pour stimuler la croissance et la forme physique des tumeurs », a déclaré le Dr Effie Apostolou, professeur agrégé de biologie moléculaire en médecine et membre du Sandra et Edward Meyer Cancer Center à Weill Cornell Medicine.
Le Dr Laurianne Scourzic, ancienne instructrice de biologie moléculaire en médecine, a également dirigé les travaux en collaboration avec le Dr Ari Melnick, professeur adjoint de médecine à Weill Cornell Medicine et directeur de l'Institut de recherche sur la leucémie Josep Carreras à Barcelone.
Fontaine de jouvence des cellules B
Une fois que les lymphocytes B rencontrent un antigène, un environnement spécial appelé centre germinal se forme autour d’eux dans les ganglions lymphatiques, dans lequel ils alternent entre deux zones : dans une zone, appelée zone sombre, les lymphocytes B se divisent et mutent rapidement pour former un ensemble aléatoire d’anticorps ; puis ils se déplacent vers l'autre zone, appelée zone lumineuse, où ils arrêtent de se diviser et rivalisent pour la sélection des cellules T auxiliaires afin de former soit des cellules sécrétant des anticorps, soit des cellules B mémoire, des cellules à longue durée de vie qui aident l'organisme à se souvenir de l'antigène qu'il a rencontré. Si les cellules B ne sont choisies pour aucune de ces options, elles subiront une apoptose (mort programmée) ou une fraction mineure sera recyclée pour des cycles supplémentaires de prolifération, de mutation et de sélection.
Ces changements rapides et multidirectionnels sont inhabituels dans les cellules matures normales et ont incité l'équipe du Dr Apostolou à émettre l'hypothèse que les cellules B pourraient revenir à un état semblable à celui des cellules souches au cours du processus.
Nous savons que ces cellules B sont matures et différenciées en phase terminale, mais elles présentent des caractéristiques qui rappellent les cellules souches. Cela va à l’encontre du dogme central selon lequel les cellules perdent leur plasticité et leur caractère souche à mesure qu’elles se développent. »
Dr Effie Apostolou, Weill Cornell Medicine
L’équipe a utilisé des méthodes fonctionnelles strictes pour tester la plasticité de ces cellules et a découvert qu’en effet, les cellules B du centre germinal ont une capacité considérablement plus élevée à se reprogrammer vers un état semblable à celui des cellules souches par rapport aux autres cellules B matures. Une enquête plus approfondie a révélé que seul un petit sous-ensemble des cellules B du centre germinal, celles qui reçoivent l’aide des cellules T, acquièrent cette plasticité, prouvant que ce processus est étroitement régulé. En effet, en utilisant divers moyens pour moduler la communication entre les cellules B et les cellules T, l’équipe pourrait améliorer ou réduire la plasticité des cellules B.
En utilisant des techniques monocellulaires, le Dr Scourzic a découvert que les cellules B qui interagissaient avec les cellules T auxiliaires présentaient une expression réduite des gènes spécifiques des cellules B, affaiblissant leur identité de cellule B, tout en réactivant les programmes et les éléments régulateurs de type souche et progéniteur, qui sont généralement réprimés au cours du développement. Dans une autre expérience, les chercheurs ont supprimé une protéine appelée histone H1, qui est couramment mutée chez les patients atteints de lymphome et qui maintient normalement la chromatine étroitement emballée à l'intérieur des cellules B. Ils ont observé une « ouverture » de la chromatine et une plasticité accrue de toutes les cellules B du centre germinal, quelle que soit leur interaction avec les cellules T auxiliaires. « Ce résultat montre qu'il pourrait y avoir plusieurs chemins menant à cette plasticité », a déclaré le Dr Scourzic.
L'équipe a ensuite examiné les associations avec les patients atteints de lymphome. « Toutes les signatures que nous avons identifiées pour cet état hautement plastique semblent être encore plus régulées positivement chez de nombreux patients atteints de lymphome, et elles sont en corrélation avec des pronostics plus sombres », a déclaré le Dr Apostolou. « Nous pensons que la plasticité normale et étroitement régulée au cours d'une réaction immunitaire peut être détournée par des mutations spécifiques pour favoriser la lymphomagenèse ou améliorer la condition physique. » Les mutations de l’histone H1 en sont un exemple.
Les travaux actuels mettent en évidence des molécules et des voies prometteuses et ciblables impliquées dans la plasticité des cellules B. En fin de compte, l’identification des mécanismes impliqués dans la plasticité des cellules B du centre germinal et leurs liens fonctionnels avec les mutations du lymphome pourrait aider les chercheurs à trouver des biomarqueurs indiquant quels patients répondraient mieux aux thérapies.
