La plus grande étude génétique sur le rétinol en circulation révèle de nouvelles informations sur son impact sur la santé

Une étude publiée dans la revue Communications naturelles fournit une évaluation complète de la génétique du rétinol en circulation et de son influence sur la santé humaine.

Étude: Influences génétiques sur le rétinol en circulation et sa relation avec la santé humaine

Arrière-plan

La vitamine A est un micronutriment liposoluble impliqué dans divers processus physiologiques, notamment la vision, la division cellulaire, la fonction immunitaire et le développement neurologique. La vitamine A fait référence à un groupe de composés comprenant le rétinol, les rétinoïdes et les caroténoïdes provitaminés.

Le rétinol est consommé à partir de régimes d’origine animale et est principalement délivré au foie, le principal organe responsable du stockage et du métabolisme du rétinol. Le rétinol sécrété par le foie est transporté par le transporteur systémique Retinol-binding Protein 4 (RBP4) pour être délivré dans tout le corps. RBP4 forme un complexe avec la protéine tétramère transthyrétine (TTR) pour augmenter sa stabilisation et réduire la filtration rénale.

Le rétinol est associé de manière cruciale à de nombreuses interventions thérapeutiques. Les rétinoïdes synthétiques dont la structure est similaire au rétinol sont largement utilisés pour traiter les complications dermatologiques et certains types de cancer. De plus, les rétinoïdes endogènes, tels que l’acide rétinoïque tout-trans et l’acide rétinoïque 13-cis, sont utilisés en dermatologie.

Bien que la supplémentation en rétinol ne soit actuellement pas indiquée pour les personnes ne présentant pas de déficit en rétinol, les preuves existantes indiquent qu’un taux plus élevé de rétinol dans le sang est associé à une mortalité plus faible, toutes causes confondues et spécifiques à la maladie.

Dans cette étude, les scientifiques ont mené l’étude d’association la plus approfondie à l’échelle du génome du rétinol en circulation chez jusqu’à 22 274 participants d’ascendance européenne.

un aperçu du pipeline de priorisation pour les estimations causales du rétinol [inverse-variance weighted estimator with multiplicative random effects (IVW-MRE)] qui survivent à la correction de tests multiples (FDR < 0,01). Ces estimations sont ensuite soumises à des tests d'hétérogénéité et de pléiotropie (méthodes en ligne), avec un niveau ensuite attribué en fonction du nombre des cinq méthodes de randomisation mendélienne (MR) appliquées qui sont au moins nominalement significatives sur le plan statistique. Dans les panneaux b et c, le tracé de gauche indique le score Z (bêta/SE) des estimations MR IVW-MRE. Les scores Z positifs dénotent une estimation IVW-MRE positive de l’effet du rétinol en circulation sur ce trait et vice versa. Les traits sont colorés par leur large catégorie phénotypique. Le graphique de droite visualise le score Z en utilisant le modèle IVW-MRE par rapport à celui de l'estimation MR en utilisant le RBP4 IV seul (rapport de Wald). Les lignes pointillées représentent approximativement la signification statistique nominale (P <0,05). Dans le panneau b, seuls les traits de niveau 2 sont tracés (méthodes en ligne), tandis que le panneau c trace les traits de niveau 2 et de niveau 3.

Observations importantes

L’étude d’association à l’échelle du génome a identifié huit loci variants communs liés au rétinol et un nouveau signal variant. Un pipeline intégratif de priorisation des gènes a découvert des signaux génétiques associés au rétinol en dehors du principal complexe de transport RBP4-TTR.

Ces huit gènes étaient fortement exprimés dans le foie et étaient significativement associés à la voie du métabolisme des glucides. Ces gènes sont connus pour être largement associés au métabolisme énergétique hépatique.

Compte tenu de l’implication mécaniste des lipides dans l’absorption, le stockage et la délivrance du rétinol, les scientifiques suggèrent que les rôles métaboliques distincts de ces gènes convergent vers des changements dans l’abondance de différents composés lipidiques. L’analyse de randomisation mendélienne menée dans l’étude a également mis en évidence le rôle des lipides dans le contrôle de l’abondance du rétinol circulant.

En outre, il reste possible que l’homéostasie de la glycémie joue un rôle dans le contrôle de l’abondance du rétinol en circulation via des mécanismes indépendants des lipides. Dans ce contexte, les preuves existantes ont montré l’implication du transporteur de glucose GLUT4, contrôlé par l’insuline, dans la modulation des niveaux de protéine RBP4.

Dans l’ensemble, ces résultats indiquent que l’impact de la variante commune la plus identifiable sur le rétinol en circulation est médié soit par des effets directs sur le système de transport, soit par des facteurs métaboliques liés aux lipides.

Parmi huit gènes prioritaires, le régulateur de la glucokinase (GCKR), la boîte à tête de fourche p2 (FOXP2), RBP4 et TTR ont montré de fortes associations causales avec l’abondance du rétinol en circulation. Le rôle de RBP4 et TTR dans la régulation des niveaux de rétinol est bien établi dans la littérature.

Le gène GCKR code pour une protéine qui régule la glucokinase, une enzyme métabolique clé, connue pour jouer un rôle essentiel dans les processus liés au glucose et aux lipides. Le gène FOXP2 est bien connu pour son association avec des fonctions neurologiques, telles que le traitement du langage. Cependant, son association avec le rétinol n’est pas clairement documentée. L’analyse des corrélats transcriptomiques de ce gène a révélé son association avec de nombreux processus biologiques, notamment la biologie de la matrice extracellulaire, la glycosylation et la signalisation de l’interleukine.

Concernant les aspects fonctionnels, l’étude a révélé certains rôles moins caractérisés du rétinol, notamment son influence sur la structure et la connectivité du cerveau. Il a été constaté que le rétinol module l’épaisseur et la surface de plusieurs régions du cerveau, y compris le cortex cingulaire antérieur rostral droit. Une épaisseur accrue de cette région cérébrale a été observée chez des patients schizophrènes. L’association inverse observée dans l’étude entre le taux circulant de rétinol et l’épaisseur du cortex cingulaire antérieur rostral droit indique un rôle protecteur du rétinol dans la schizophrénie.

Une analyse de randomisation mendélienne à l’échelle du phénomène a été menée à l’aide de proxys génétiques du rétinol en circulation pour estimer l’association causale du rétinol avec près de 20 000 phénotypes cliniques. L’analyse a révélé des effets causals du rétinol sur plusieurs phénotypes cliniques, notamment l’inflammation, l’adiposité, les mesures oculaires, le microbiome et les phénotypes cérébraux dérivés de l’IRM. De plus, les lipides et la créatinine sérique ont été identifiés comme des facteurs influençant de manière causale l’abondance du rétinol circulant.

Une analyse du score polygénique du rétinol menée dans le cadre de l’étude a révélé l’impact des facteurs génétiques sur la détermination des niveaux de rétinol en circulation qui se situent en dehors de la plage normative pour un âge donné.