En étudiant les protéines antivirales à doigts de zinc (ZAP), une nouvelle étude en Allemagne et au Royaume-Uni (UK) et disponible sur le serveur de préimpression bioRxiv * suggère que la transmission zoonotique d'un coronavirus avec une constitution génétique spécifique a facilité la propagation pandémique du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2), mais aussi sa sensibilité aux interférons.
Le SRAS-CoV-2, l'agent causal de la pandémie actuelle de coronavirus (COVID-19), se propage beaucoup plus efficacement que le premier coronavirus zoonotique hautement pathogène (SARS-CoV). Mais malgré une propagation mondiale aussi rapide, le virus semble être plus sensible à l'inhibition par l'interféron de type I par rapport à ses variantes les plus graves (c'est-à-dire le SRAS et le MERS).
Illustration de SARS-CoV-2, 2019 nCoV virusImage Crédit: Orpheus FX / Shutterstock O By
Sommaire
Interférons et doigts de zinc
La thérapie par interféron induit l'expression de centaines de gènes stimulés par l'interféron cellulaire, mais on ignore actuellement lequel de ces gènes contribue à la restriction inductible de la réplication du SRAS-CoV-2. Pourtant, l'interféron de type I est actuellement envisagé dans le traitement du COVID-19.
Cependant, les facteurs antiviraux peuvent exercer une forte pression de sélection et donner lieu à des propriétés virales spécifiques qui fournissent des indices pour des réponses immunitaires efficaces à médiation par l'interféron. Par exemple, les coronavirus sont connus pour afficher une suppression marquée des dinucléotides CpG, et des preuves récentes suggèrent que c'est également le cas pour le SRAS-CoV-2.
Une telle suppression de CpG peut, au moins en partie, être provoquée par le ZAP qui restreint de nombreux agents pathogènes viraux et affecte spécifiquement des séquences d'ARN riches en CpG qui sont sous-représentées dans le transcriptome humain (c'est-à-dire l'ensemble de tous les transcrits d'ARN).
Afin de définir les pressions de sélection sur le SRAS-CoV-2, mais aussi sur d'autres coronavirus humains, les chercheurs du Ulm University Medical Center en Allemagne et du King's College de Londres au Royaume-Uni ont examiné les fréquences et la distribution des CpG dans les sept virus humains et leur animal le plus proche. homologues.
À cette fin, une pléthore de techniques inventives a été employée: analyses phylogénétiques, cultures cellulaires, analyse de fenêtre coulissante de contenu CpG, réaction en chaîne de transcription-polymérase inverse en temps réel (qRT-PCR), SDS-PAGE et Western blotting, unité de formation de plaque (PFU), ainsi que TCID50 titrage du point final.
Relation phylogénétique entre les coronavirus humains et leurs parents animaux et suppression du CpG chez les agents pathogènes et leurs hôtes. (A) Inférence de relation basée sur la distance basée sur des séquences nucléotidiques représentatives du génome complet des souches humaines SARS-CoV-2, SARS, MERS, HKU-1, OC43, NL63 et 229E et leurs plus proches parents d'animaux connus. Le symbole noir à droite indique l'hôte viral (humain, chauve-souris, pangolin, civette, chameau, rat, porc, bétail). (B) Suppression moyenne des CpG (c'est-à-dire le nombre de CpG observés normalisés aux CpG attendus en fonction de la longueur de la séquence et de la teneur en GC) dans les ARNm des espèces hôtes indiquées (humain, pangolin, rat, porc, vache, chameau et chauve-souris). (C) Fréquence de CpG (nombre de CpG normalisés à la longueur des nucléotides de séquence) et suppression (nombre de CpG observés normalisés aux CpG attendus en fonction de la longueur de la séquence et du contenu en GC) dans les génomes de coronavirus humains et leurs plus proches parents infecteurs d'animaux. Voir également le tableau S1.
Différents degrés d'adaptations
Les chercheurs ont montré que la ZAP – exprimée dans les cellules pulmonaires humaines avec ses cofacteurs respectifs – cible spécifiquement les dinucléotides CpG dans les séquences d'ARN viral et peut donc restreindre le SRAS-CoV-2. De plus, les interférons de types I, II et III ont fortement inhibé SARS-CoV-2 et induit davantage l'expression de ZAP.
L'infection par le SRAS-CoV-2 et l'expression du ZAP induite par le traitement par l'interféron dans les systèmes cellulaires utilisés dans l'étude. Cette découverte concorde avec la récente découverte selon laquelle l'expression de l'ARN messager ZAP est clairement induite chez les individus infectés par le SRAS-CoV-2.
Remarquablement, le SRAS-CoV-2 et ses plus proches parents de chauves-souris présentent la suppression de CpG la plus forte parmi tous les coronavirus humains et de chauve-souris connus. Pourtant, la suppression de ZAP a augmenté de manière significative la production de SRAS-CoV dans les cellules pulmonaires, en particulier lors d'un traitement par interféron alpha ou interféron gamma.
« Conformément à une pression de sélection accrue pour la suppression de CpG chez l'hôte humain, nous avons constaté que les coronavirus humains acquis par la communauté présentent des fréquences de dinucléotides CpG inférieures à celles de leurs plus proches parents animaux », expliquent les auteurs de l'étude dans leur article disponible sur bioRxiv serveur de préimpression.
« Cela n'a pas été observé pour les coronavirus SARS et MERS hautement pathogènes, reflétant très probablement une adaptation humaine moins avancée compatible avec leur propagation moins efficace et transitoire », ajoutent-ils.
Dans l'ensemble, les résultats confirment l'idée que la pression sélective contre les CpG est augmentée lors de la transmission zoonotique des chauves-souris et de la plupart des hôtes intermédiaires à l'homme. Cela suggère que les différences entre les coronavirus humains et leurs parents animaux peuvent refléter différents degrés d'adaptation.
Vers des approches immunitaires efficaces et sûres
« En résumé, nos résultats montrent que le ZAP limite le SRAS-CoV-2 et contribue à son inhibition par les interférons », disent les auteurs de l'étude. « Ils suggèrent en outre que la transmission zoonotique de coronavirus montrant déjà une forte suppression de CpG peut avoir facilité une propagation efficace chez l'homme », ajoutent-ils.
Leurs résultats soulignent également que le SRAS-CoV-2 est très sensible aux interférons et pourrait inciter à évaluer les thérapies combinées pour le traitement du COVID-19, qui comprend l'interféron-gamma.
Néanmoins, nous n'avons toujours pas une compréhension complète des mécanismes d'évasion et de contre-réaction immunitaire virale. Bien que le ZAP soit un effecteur essentiel de la réponse immunitaire antivirale, ce n'est qu'un des nombreux qui restent à définir; par conséquent, il sera essentiel de déterminer si les différents types d'interféron utilisent différents effecteurs pour limiter le SRAS-CoV-2.
Dans tous les cas, une meilleure connaissance des effecteurs antiviraux de la réponse à l'interféron, ainsi que des contre-mesures virales, nous montreront une voie à suivre pour développer des approches d'immunothérapie efficaces et sûres contre le COVID-19.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
