Une nouvelle stratégie pourrait faciliter le développement d'un vaccin peptidique multi-épitopes contre le SRAS-CoV-2

En combinant l'analyse des lymphocytes T et B avec l'heuristique de fabrication, les chercheurs des États-Unis et de l'Allemagne ont proposé un ensemble de peptides vaccinaux contre le syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SARS-CoV-2) à utiliser dans les études animales et les essais cliniques ultérieurs. Leur article est actuellement disponible sur le bioRxiv * serveur de préimpression.

La pandémie actuelle de coronavirus (COVID-19), causée par le virus du SRAS-CoV-2, a infecté des millions de personnes et fait des centaines de milliers de morts. Les options de traitement et de gestion étant encore limitées, le développement d'un vaccin efficace est essentiel pour atténuer l'impact sur la santé publique.

Semblable au SRAS-CoV-1 qui a provoqué l'épidémie de SRAS, le SARS-CoV-2 pénètre dans les cellules humaines par l'interaction du domaine de liaison aux récepteurs viraux (RBD) avec les récepteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), qui sont omniprésents à la surface. de la muqueuse nasopharyngée, pulmonaire et intestinale humaine.

Par conséquent, la production d'anticorps neutralisants ciblant la RBD ou d'autres domaines fonctionnels est considérée comme essentielle pour l'efficacité du vaccin. Jusqu'à présent, les vaccins contre le SRAS-CoV-2 se sont principalement concentrés sur la génération de réponses des lymphocytes B (ou cellules B) pour déclencher la production d'anticorps neutralisants.

Et bien que des anticorps contre le SRAS-CoV-2 aient été identifiés chez les patients atteints de COVID-19, on ne sait toujours pas lequel de ces anticorps entraîne réellement la neutralisation virale, une amélioration de l'infectiosité dépendante des anticorps qui rend l'infection encore plus aiguë, ou peut-être les deux.

Par conséquent, l'efficacité et l'innocuité des vaccins doivent être optimisées par des approches innovantes qui augmentent la génération d'anticorps neutralisants, tout en minimisant en même temps l'amélioration des anticorps dépendants ou la pathologie immunitaire pulmonaire.

Stratégies vaccinales

Les stratégies vaccinales actuelles pour lutter contre le SRAS-CoV-2 comprennent la glycoprotéine à pointes recombinante (protéine S), les codages des acides nucléiques de la glycoprotéine S, le RBD recombinant, le vecteur adénovirus / vaccin recombinant vivant contre la rougeole exprimant la protéine S, ainsi que la livraison de l'ensemble inactivé virus.

Les vaccins peptidiques multi-épitopes représentent une approche alternative qui a une histoire d'administration sûre, de développement et de mise à jour rapides, et moins de risque de provoquer des anticorps non neutralisants qui contribuent à l'amélioration dépendante des anticorps.

C'est pourquoi des chercheurs de l'École de médecine UNC (Caroline du Nord), de l'École de médecine Icahn du Mont Sinaï (New York), de l'Université de Californie (Santa Cruz), de l'Université de Géorgie (Athènes), ainsi que de PEPperPRINT GmbH (Heidelberg, Allemagne) a signalé une étude complète des espaces des épitopes des cellules T et B du SARS-CoV-2.

« Nous émettons l'hypothèse que les vaccins peptidiques contenant des régions épitopes optimisées pour la stimulation simultanée des cellules B, CD4 + T et CD8 + T entraîneraient une immunité humorale et cellulaire avec une spécificité élevée, évitant potentiellement des effets indésirables tels que l'amélioration dépendante des anticorps », expliquent les auteurs de l'étude disponible sur bioRxiv.

Se promener dans le paysage épitopique

Dans cette étude, les chercheurs ont combiné la prévision informatique des épitopes des cellules T, les études de cartographie des épitopes des cellules B récemment publiées, ainsi que l'accessibilité des épitopes afin de sélectionner manuellement les vaccins candidats peptidiques pour le SRAS-CoV-2. Le résultat est une étude du paysage des épitopes du SRAS-CoV-2 ainsi qu'une stratégie de priorisation pour le développement de vaccins.

L'étude a commencé par une enquête sur les emplacements possibles des épitopes de cellules T dans le SRAS-CoV-2 avec l'évaluation du complexe d'histocompatibilité prévu des ligands de classe I et II (et le chevauchement entre eux), la source de protéines, ainsi que la couverture simultanée humaine / murine .

Au-delà de l'affinité pour le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) qui joue un rôle crucial dans la branche adaptative du système immunitaire, les candidats vaccinaux à cellules T ont été affinés par l'immunogénicité prédite, la conservation de la séquence, l'abondance des protéines de source virale et la colocalisation des épitopes .

De plus, les régions d'épitopes des cellules B ont été choisies parmi les études de cartographie des épitopes linéaires des sérums de patients convalescents, qui ont été suivies d'un filtrage pour sélectionner des régions avec une accessibilité de surface, une localisation spatiale à côté des domaines fonctionnels de la protéine S, une conservation de séquence élevée et l'évitement des sites de glycosylation.

À partir de 58 candidats initiaux, trois régions d'épitopes de cellules B pertinentes ont été identifiées près des surfaces exposées aux solvants de la protéine S. Ce groupe de recherche a décidé de se concentrer sur les régions conservées du virus pour identifier les épitopes qui pourraient être le plus largement ciblés chez l'homme.

« Aucune autre étude à ce jour n'a considéré toutes ces caractéristiques dans leur processus de sélection d'épitopes », explique les auteurs de l'étude. « De plus, l'inclusion d'épitopes murins correspondants permet de réaliser de futures études sur des modèles animaux du SRAS-CoV-2 », ajoutent-ils.

Une partie de la réponse multiforme

En bref, un vaccin peptidique ciblant les lymphocytes B, les lymphocytes T CD4 + et les lymphocytes T CD8 + en parallèle peut s'avérer un élément indispensable d'une réponse multiforme à la pandémie de COVID-19.

Résumé des workflows de prévision des cellules B et des épitopes CD4 + / CD8 +. Les voies sont colorées par les workflows de prévision des épitopes des cellules B (bleu), des cellules T humaines (noir) et des cellules T murines (rouge). Les barres de couleur représentent les proportions d'épitopes dérivés des protéines internes (ORF), de la phosphoprotéine nucléocapside et des protéines exposées en surface (pointe, membrane, enveloppe).

Plus spécifiquement, une telle approche a une chronologie de développement potentiellement avantageuse et la propension à éviter une amélioration dépendante des anticorps en dirigeant précisément la réponse immunitaire vers des régions fonctionnelles (c'est-à-dire neutralisantes).

Cependant, il faut souligner que la sélection d'épitopes ne représente qu'une facette importante de ce problème, et une question fondamentale est de savoir si un vaccin peptidique peut être suffisamment immunogène pour le receveur.

Par conséquent, la sélection d'adjuvants, la conjugaison aux porteurs et les approches prime / boost en utilisant des plateformes orthogonales sont des voies potentielles à explorer. Les ensembles de peptides vaccinaux rapportés dans cette étude peuvent s'avérer d'une grande valeur lors du développement préclinique de ces approches.

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.