La pandémie actuelle de coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) qui cause la maladie COVID-19 a causé 6,98 millions de cas et près de 400000 décès dans le monde, dus dans la plupart des cas, à une insuffisance respiratoire terminale.
Maintenant, une nouvelle étude par des chercheurs de l'Université du Michigan et publiée sur le serveur de préimpression en ligne medRxiv * en juin 2020 montre que l'inhibiteur de cytokine tocilizumab pourrait avoir un effet favorable sur la survie des patients les plus gravement infectés nécessitant une ventilation mécanique. Cela doit être confirmé par des essais cliniques.
Organigramme de la cohorte d'étude
Sommaire
Hyperinflammation dans la maladie mortelle à COVID-19
COVID-19 est une maladie avec un large éventail de manifestations, allant de symptômes asymptomatiques à de légers symptômes de rhume à une décompensation rapide, une défaillance de plusieurs organes et un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), entraînant la mort dans un pourcentage significatif de cas ( jusqu'à 20%). On pense que le processus pathologique sous-jacent dans le COVID-19 sévère est l'hyperinflammation induite par la libération incontrôlée de cytokines en réponse à l'induction virale de la réponse immunitaire.
Le phénomène est analogue au syndrome de libération des cytokines (SRC) observé chez les patients cancéreux traités par thérapie cellulaire CAR-T. Un résultat souvent observé dans cette condition est un niveau élevé d'IL-6. À de telles concentrations, l'IL-6 peut provoquer une réponse hyperimmunitaire de l'épithélium pulmonaire, avec une surstimulation du recrutement des macrophages et des dommages au parenchyme pulmonaire. L'IL-6 pourrait également activer d'autres voies procoagulantes et provoquer également des lésions endothéliales, entraînant des complications thrombotiques.
Les bloqueurs de l'IL-6 comme le tocilizumab se sont révélés utiles et sont approuvés pour le traitement de cette affection.
D'un autre côté, l'IL-6 intervient dans les réponses bénéfiques des lymphocytes T, la composante cellulaire du bras d'immunité adaptative du système immunitaire. Ces cellules développent une mémoire du virus, empêchent sa réactivation, protègent contre la surinfection et aident les poumons à guérir et à se remodeler après une blessure pour rétablir un fonctionnement normal.
Cela a conduit à la proposition d'utiliser le tocilizumab ou le sarilumab, qui sont des antagonistes des récepteurs de l'IL-6, ou des bloqueurs de l'IL-6 comme le siltuximab, pour le traitement du COVID-19 progressif sévère. Bien que cela ait été utilisé dans plusieurs petites études, les preuves concluantes de son efficacité font défaut. Cela pourrait être dû à une mauvaise communication des paramètres de l'étude, à une courte durée de suivi et au manque de groupes témoins. De plus, le tocilizumab peut provoquer un blocage de toutes les voies dépendantes de l'IL-6, ce qui pourrait provoquer une myocardite virale et la présence de candidémie.
Le protocole hospitalier a donc décidé de l'utilisation du tocilizumab chez les patients dans les 48 heures suivant l'intubation ou qui n'étaient pas en mesure de maintenir la saturation en oxygène avec des soins standard. La dose choisie, à une seule dose élevée de 8 mg / kg, a été conçue pour saturer les récepteurs de l'IL-6 et ainsi arrêter rapidement la signalisation de l'IL-6. De plus, il est à espérer que cela minimisera l'immunosuppression et favorisera une guérison pulmonaire rapide en permettant une clairance rapide du médicament.
Comment les chercheurs ont-ils évalué l'utilité du tocilizumab?
La présente étude visait à reproduire cet effet chez les patients COVID-19 les plus gravement malades, à savoir ceux sous ventilation mécanique. Le résultat évalué était la probabilité de survie à partir du moment de l'intubation. Les patients qui ont reçu ce médicament ont été évalués par rapport à ceux qui ne l'ont pas fait, en utilisant un modèle de régression multivariée.
L'essai a inclus 154 patients avec une RT-PCR positive pour COVID-19, qui étaient sous ventilation mécanique pour une pneumonie COVID-19 sévère. Il y avait 78 sous tocilizumab et 76 sans ce médicament. La durée médiane de suivi était de 47 jours. Les deux groupes étaient similaires en ce qui concerne les caractéristiques de base, mais l'âge moyen dans le groupe tocilizumab était significativement plus jeune, à 55 ans, contre 60 ans dans l'autre groupe.
Ce groupe a également été noté comme ayant une incidence plus faible de maladie pulmonaire chronique à 10% contre 28%, et de maladie rénale chronique, à 35% contre 49%. Les valeurs du D-dimère étaient, en moyenne, plus faibles au moment de l'intubation à 2,4 contre 6,5 mg / dL. Le tocilizumab a été administré principalement dans les 24 heures suivant l'intubation, mais un quart a reçu le médicament dans les 48 heures suivant l'intubation.
Comment le tocilizumab a-t-il profité aux patients?
Le résultat a montré que l'utilisation du tocilizumab était associée à une réduction de 45% du risque de décès. Deuxièmement, le statut de l'échelle de résultats ordinaux à 6 niveaux largement utilisée à 28 jours a été augmenté, les chances s'améliorant d'environ 40% à chaque niveau d'augmentation.
Le nombre de patients renvoyés à la maison au cours de la période d'étude était de 56% contre 40% dans les groupes tocilizumab et témoin, respectivement, soutenant le bénéfice de ce médicament. De plus, il a été noté que 47% des patients non traités restaient sous ventilateur à la fin de la période de suivi, contre 18% des patients sous tocilizumab.
En revanche, le médicament était lié à une proportion accrue de surinfections, à 54% contre 26%. Dans l'ensemble, les patients sous ventilation mécanique avaient un risque de surinfection de 39%.
Dans le groupe tocilizumab, environ 45% d'entre eux étaient des pneumonies respiratoires, contre 20% dans l'autre groupe. Dans les deux groupes, Staphylococcus aureus était responsable d'environ la moitié des cas de pneumonie bactérienne.
Néanmoins, le taux de létalité à 28 jours était comparable parmi ceux avec et sans surinfection, à 22% contre 15%.
La répartition de l'état du patient, en nombre de jours après le début de la ventilation mécanique jusqu'au 28e jour de suivi.
Implications et orientations futures
Dans la présente étude, par conséquent, l'utilisation du tocilizumab était liée à une incidence plus élevée de surinfection mais à une probabilité réduite de décès. Les chances de surinfection sont considérablement plus grandes avec ce médicament, ce qui souligne la nécessité d'essais cliniques bien alimentés avant que le médicament puisse être accepté comme sûr et efficace dans le traitement de cette condition chez les patients gravement malades.
Il s'agit de la première analyse contrôlée comparant directement l'innocuité et l'efficacité du tocilizumab pour les patients COVID-19 ventilés mécaniquement. Cependant, l'impact d'une administration précoce de tocilizumab sur l'exigence d'une ventilation mécanique, la dose la plus appropriée et le régime, sont des questions qui demandent encore une réponse. Cet essai devrait encourager de nouvelles recherches urgentes sur le rôle du tocilizumab et pourrait influencer l'utilisation actuelle de ce médicament, en attendant ces résultats.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
