Alors que la pandémie de COVID-19 continue de faire des morts dans le monde, les preuves s’accumulent que le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) affecte les voies respiratoires ainsi que le système nerveux central. Maintenant, une nouvelle étude de chercheurs allemands publiée sur le serveur de préimpression bioRxiv* en juin 2020 décrit diverses manifestations neurologiques de COVID-19, ainsi que la physiopathologie sous-jacente.
Sommaire
Neuroinvasion par COVID-19
Alors que COVID-19 continue d’être principalement un trouble respiratoire, une maladie grave s’accompagne de nombreux autres événements, y compris une thromboembolie dans le système nerveux central. La survenue de symptômes neurologiques tels que l’anosmie, l’agueusie et les maux de tête chez la plupart des patients indique que le virus pénètre dans le cerveau.
Ceci est soutenu par la survenue de troubles aigus liés à un AVC et d’une conscience réduite ou altérée chez certains patients atteints de COVID-19. De plus, de nombreux articles récents montrent que l’ARN viral est détectable dans le cerveau et le liquide céphalorachidien (LCR).
Cartographie des corrélations virus-cerveau
La présente étude vise à réaliser une exploration précise des régions oropharyngées et du cerveau de 32 patients atteints de COVID-19 mortel, en traçant les symptômes dans les régions touchées. Cette étude basée sur l’autopsie vise à identifier le port d’entrée du virus dans le cerveau et sa distribution.
Des recherches antérieures ont montré que les coronavirus liés au SRAS-CoV-2 ont le potentiel d’envahir le cerveau. Des études sur la souris conçues pour exprimer le récepteur humain de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) montrent que le virus peut pénétrer dans le cerveau lorsqu’il est inoculé par voie intranasale. En revanche, les cellules olfactives qui expriment ces molécules soit au départ, soit lorsqu’elles sont enflammées ou infectées ne sont pas encore identifiées. Dans ce contexte, il convient de noter que la molécule CD147 exprimée sur diverses cellules du cerveau et appartenant à la superfamille des immunoglobulines est un autre port pour l’invasion du SRAS-CoV-2 dans ces cellules.
Les chercheurs ont examiné le microenvironnement des muqueuses et du tissu neuronal, comme site d’entrée et de réplication virales. Ensuite, ils ont cartographié l’ensemble des voies nerveuses olfactives région par région, ainsi que certaines autres régions spécifiques, dans 32 cerveaux d’individus qui avaient des infections létales au COVID-19.
Proximité anatomique étroite des tissus nerveux et épithéliaux dans la muqueuse olfactive Dessin animé (A) et coupes histopathologiques coronales (B – C) représentant la région du sinus paranasal avec la plaque osseuse cribriforme (couleur turquoise et astérisque en B, couleur rose et astérisque en C) et la proximité anatomique étroite de la muqueuse olfactive (verte en B, violette en C) et du tissu nerveux caractérisée par des fibres nerveuses immunoréactives pour la protéine S100 (C, couleur brune). Dessin animé (D) ressemblant à la muqueuse olfactive, qui se compose d’épithélium cylindrique cilié pseudostratifié, de membrane basale et de lamina propria, contenant également des glandes de Bowman sécrétant du mucus et des neurones récepteurs olfactifs bipolaires (ORN), qui fusionnent la couche épithéliale. 368 Coloration immunohistochimique de la muqueuse olfactive (E, F) montrant l’expression nucléaire de OLIG2 spécifiant un progéniteur neuronal tardif et des neurones nouvellement formés (E, couleur brune) 31369, qui sont étroitement entremêlés avec des cellules épithéliales (F, immunoréactivité pour le marqueur pancytokératine AE1 / 3, couleur rouge). La membrane basale sous l’épithélium cylindrique AE1 / 3 positif (F, couleur rouge) est arrêtée en raison des projections axonales CD56 positives (F, couleur marron) des ORN (F, flèche). L’ORN 3dendrite porte plusieurs cils et fait saillie dans la cavité nasale (G, section semi-mince, coloration au bleu de toluidine), tandis que l’axone (H, tête de flèche) traverse la membrane basale de la muqueuse olfactive (H, 3 flèches) comme condition préalable à la projection de l’ORN dans le glomérules du bulbe olfactif, qui est facilement visible au niveau ultrastructural). Barres d’échelle: B: 3,5 cm; E, F: 50 µm; G: 20 µm; H: 5 µm.
COVID-19 et la muqueuse olfactive
Sur les 32 cas d’autopsie, dont 29 étaient positifs à la RT-PCR pour le SRAS-CoV-2 et les trois autres diagnostiqués sur la base de leurs signes et symptômes, il y avait quatre patients, ou 13%, avec un infarctus cérébral aigu causé par une ischémie , résultant de caillots microscopiques ou d’emboles dans le cerveau. Des micro-caillots similaires ont également été observés dans la muqueuse olfactive.
La charge virale était plus importante dans les cellules muqueuses olfactives juste en dessous de la plaque cribriforme, suivie par la cornée, la conjonctive et la membrane muqueuse de la bouche. Cela indique que même si la voie respiratoire peut être principale pour l’entrée du virus dans le SNC, les yeux et la bouche offrent également des voies alternatives. Dans environ 10%, le virus a également été détecté dans le cervelet.
La présence d’ARN viral sous-génomique a été prise pour indiquer que la réplication virale avait lieu. Cela n’a été observé que dans 4 des 13 échantillons positifs pour la PCR de la muqueuse olfactive et dans 2 des 6 luettes positives.
Les marqueurs viraux dans le SNC étaient plus probables chez les patients ayant une durée de maladie plus courte. Le fait que les patients COVID-19 souffrent d’anosmie et d’ageusie, couplé au fait que les neurones, les fibres nerveuses et la muqueuse à l’intérieur de l’oropharynx et du mucopharynx sont si proches les uns des autres, pourrait indiquer que la muqueuse est une passerelle pour l’invasion virale de la CNS.
Les neurones olfactifs se projettent dans la muqueuse olfactive du nez, tandis que de l’autre côté, ils fusionnent en longs processus minces appelés fila qui pénètrent dans la plaque cribriforme pour atteindre le bulbe olfactif. Cela leur donne également accès au CNS.
L’immunohistochimie montre que le virus infecte spécifiquement ces cellules, tandis que les macrophages activés déclenchent la réponse immunitaire. Cela agit comme le modèle moléculaire associé aux dommages (DAMP) qui conduit à la signalisation TLR4-Myd88.
Les preuves morphologiques de la présence du SRAS-CoV et de la première réponse des cellules immunitaires innées dans l’antigène du coronavirus de la muqueuse olfactive (A, SARS-CoV Spike Protein (SARS-CoV S), couleur brune) présentent une coloration cytoplasmique avec une accentuation périnucléaire de la muqueuse infectée (épithéliale) cellules et identifie les dendrites (tête de flèche) et les vésicules positives au SARS-CoV383 aux extrémités des dendrites (flèches) des neurones récepteurs olfactifs. Petits groupes de macrophages et granulocytes infiltrés et activés précocement (MRP14, couleur rouge) dans l’épithélium olfactif lors d’une infection par le SRAS-CoV-2 (B). Images ultrastructurales de deux exemples différents de particules de type coronavirus dans la muqueuse olfactive (C – D; flèche en C) remplissant les critères de taille, forme, caractéristiques structurelles (membrane, structures de surface, matériau dense aux électrons dans la particule, ressemblant à une ribonucléoprotéine) et la localisation (C, localisation cytoplasmique dans un compartiment membranaire, parfois avec une fixation typique sur la surface interne de la membrane, comme indiqué dans cet exemple; D, extracellulaire). Barres d’échelle: A, B: 20 µm; C, D: 100 nm
Implications et hypothèses
L’étude révèle ainsi pour la première fois que le virus envahit le SNC à l’interface neuro-muqueuse à travers les fibres des récepteurs des nerfs olfactifs, traçant le long du tractus olfactif et expliquant ainsi la survenue d’anosmie et d’ageusie. La présence de minuscules caillots et infarctus cérébraux dans ce territoire dans 13% des échantillons de cerveau semble corroborer d’autres rapports de thromboembolie dans le SNC des patients atteints.
Bien que les données actuelles puissent sembler favoriser le transport axonal comme mode de neuroinvasion par le SRAS-CoV-2, d’autres voies sont possibles, comme à travers les synapses, via l’endothélium ou au sein des leucocytes migrant à travers la barrière hémato-encéphalique.
Enfin, la muqueuse olfactive semble être un site continu de persistance et de réplication virales, à en juger par les niveaux constamment élevés du virus dans ce tissu pendant jusqu’à 53 jours après les premiers symptômes. Les auteurs suggèrent également que le virus éventuellement présent dans les centres vitaux du cerveau peut aggraver des problèmes respiratoires ou cardiaques préexistants via un mécanisme central. Il peut même se propager plus largement au sein du SNC, bien que les preuves à ce sujet manquent actuellement.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
