La protéine Dusp8 a des effets régulateurs sur la sensibilité hypothalamique à l'insuline

Le cerveau joue un rôle majeur dans le contrôle de notre glycémie. Chez les diabétiques de type 2, ce contrôle cérébral du métabolisme du glucose est souvent dysfonctionnel. Les composants génétiques de ce phénomène sont jusqu'à présent restés insaisissables.

Un groupe de scientifiques de Helmholtz Zentrum München et du Centre allemand de recherche sur le diabète (DZD) ont maintenant montré dans le Journal des investigations cliniques que chez les hommes, une variante génétique du gène DUSP8 peut augmenter le risque de diabète de type 2 en altérant notre réponse cérébrale à l'hormone insuline.

L'insuline est une hormone pancréatique qui contrôle notre glycémie. L'insuline stimule non seulement l'absorption du glucose du sang dans les tissus périphériques, elle agit également sur le cerveau, en particulier l'hypothalamus, pour contrôler le métabolisme du glucose et de l'énergie.

Chez les sujets obèses, l'insuline perd une partie de son activité en raison de l'activation de la signalisation inflammatoire et d'une altération ultérieure de la réponse cellulaire en aval du récepteur de l'insuline. Ce phénomène, appelé résistance à l'insuline, est une caractéristique majeure dans le développement du diabète de type 2, mais à ce jour pas encore entièrement compris.

Des études récentes d'association pangénomique (GWAS) ont identifié DUSP8 comme gène de risque de diabète de type 2. Maintenant, les scientifiques ont étudié comment la protéine Dusp8 (phosphatase 8 à double spécificité), qui est codée par le gène DUSP8, régule la tolérance au glucose et la sensibilité à l'insuline.

Une variante génétique du gène DUSP8 augmente le risque de diabète de type 2

Les porteurs d'une variante génétique du gène DUSP8 se sont avérés avoir un risque modérément accru de diabète de type 2, mais l'importance fonctionnelle de Dusp8 pour l'étiologie de la maladie est restée inconnue. « 

Dr Sonja C. Schriever, auteur principal de l'étude, Helmholtz Zentrum München

« En combinant des modèles cellulaires, des souris à perte et gain de fonction Dusp8 et l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) des humains avec des variantes génétiques dans le gène DUSP8, nous avons maintenant exposé un rôle spécifique de la protéine Dusp8 en tant que gardien du glucose systémique. tolérance et sensibilité à l'insuline hypothalamique », ajoute son collègue et auteur principal, le professeur Paul Pfluger.

Dans le cadre du Centre allemand de recherche sur le diabète (DZD), les deux scientifiques ont formé une équipe de biologistes, d'épidémiologistes et de cliniciens qui a pu démêler les mécanismes moléculaires qui lient Dusp8 au développement du diabète de type 2.

Protein Dusp8 a des effets régulateurs sur la sensibilité hypothalamique à l'insuline

La protéine Dusp8 a un effet régulateur sur les processus inflammatoires dans l'hypothalamus et sur l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA). Il semble protéger l'organisme contre l'hyper-activation de la signalisation inflammatoire et l'altération de la sensibilité à l'insuline dans l'hypothalamus.

Les scientifiques pourraient montrer que la suppression du gène Dusp8 chez les souris mâles mais pas chez les souris femelles augmentait l'inflammation hypothalamique, altérait la rétroaction de l'axe HPA et augmentait les niveaux d'hormone de stress basal, qui dans l'ensemble aggravaient la sensibilité à l'insuline.

Le rôle spécifique du sexe du Dusp8 murin était cohérent avec les données d'IRMf chez des volontaires humains qui ont révélé une sensibilité réduite à l'insuline hypothalamique chez les hommes mais pas les femmes porteurs de la variante de risque de diabète de type 2 DUSP8.

«Démêler les processus multisystémiques qui entraînent la sensibilité à l'insuline hypothalamique altérée dans les modèles murins était une étape importante pour comprendre les fondements mécanistes du gène de risque de diabète de type 2 DUSP8», conclut Schriever.

Dans de futures études, les chercheurs souhaitent étudier l'effet de l'action centrale de l'insuline et de la variante de risque de diabète de type 2 DUSP8 sur l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien chez des sujets humains avec ou sans DT2.