Dans les cas graves de COVID-19, une libération massive de la protéine endogène HMGB1 dans les poumons peut contribuer à l'inflammation pulmonaire et aux lésions tissulaires, selon un article de revue publié aujourd'hui dans la revue scientifique Médecine moléculaire. Les chercheurs concluent que l'inflammation pourrait hypothétiquement être traitée avec un inhibiteur de HMGB1.
Les infections virales graves peuvent provoquer une réponse excessive du système immunitaire aux agents infectieux intrus et produire de grandes quantités de protéines appelées cytokines dans ce qu'on appelle une tempête de cytokines. Cela peut, à son tour, entraîner une inflammation grave, voire mortelle, et des lésions tissulaires.
L'une des molécules responsables des tempêtes de cytokines est la protéine pro-inflammatoire HMGB1. Le nouvel article de synthèse décrit les mécanismes moléculaires derrière l'inflammation médiée par HMGB1, y compris l'inflammation pulmonaire qui peut se développer dans les cas graves de COVID-19.
L'article est en partie basé sur 20 ans de recherche sur le HMGB1 que le groupe de recherche d'Ulf Andersson au Karolinska Institutet en Suède a mené avec le groupe de Kevin Tracey au Feinstein Medical Research Institute à New York, USA.
La science collationnée montre que le HMGB1 joue probablement un rôle pivot dans le développement de lésions pulmonaires aiguës, quelle qu'en soit la cause. Il serait donc intéressant de tester si des inhibiteurs spécifiques de HMGB1 seraient capables de réduire l'inflammation et les lésions pulmonaires consécutives causées par le nouveau coronavirus. «
Ulf Andersson, professeur principal, Département de la santé des femmes et des enfants, Institut Karolinska
Bien qu'il n'existe actuellement aucun inhibiteur spécifique du HMGB1 testé sur l'homme, il existe un certain nombre de médicaments existants qui sont approuvés pour d'autres effets biologiques et qui inhibent également en partie le HMGB1. Cependant, ils n'ont pas encore été testés dans le but de réduire l'inflammation.
« En publiant notre article de synthèse, nous espérons donner des conseils sur les médicaments existants susceptibles d'atténuer les dommages liés au HMGB1 », a déclaré le professeur Andersson.
« Un autre objectif est d'attirer l'attention sur cette protéine importante mais négligée dans le développement d'inhibiteurs spécifiques au HMGB1. Un tel médicament pourrait potentiellement atténuer non seulement l'inflammation causée par COVID-19 mais également d'autres infections pulmonaires. »
Des inhibiteurs spécifiques de HMGB1 se sont révélés prometteurs en deux décennies d'études animales répétées et il existe déjà des anticorps humanisés entièrement développés ciblant HMGB1. Mais on ne sait pas si le traitement fonctionne chez l'homme et, dans l'affirmative, si les effets indésirables seraient acceptables.
«Pour tester cette hypothèse, il faudrait des sommes difficiles à obtenir pour les chercheurs universitaires», dit-il.
Selon le professeur Andersson, plusieurs autres résultats rendent le HMGB1 particulièrement intéressant à étudier pour une inflammation pulmonaire sévère. Des expériences sur des souris ont récemment démontré des différences entre les sexes dans la sensibilité des cellules endothéliales pulmonaires à l'hypoxie.
Lorsqu'elles sont privées d'oxygène, les cellules endothéliales pulmonaires des souris femelles meurent d'une mort non inflammatoire (apoptose), qui ne déclenche pas de libération de HMGB1; cependant, les cellules des souris mâles subissent une mort pro-inflammatoire (nécrose), ce qui déclenche une libération de HMGB1.
« Il existe également des études montrant que le sang artériel ne contient que 60% du HMGB1 dans le sang veineux », poursuit-il, « ce qui signifie qu'une quantité substantielle de HMGB1 est retenue dans la circulation pulmonaire. »
