La glomérulosclérose segmentaire focale (FSGS) est une cause courante de syndrome néphrotique résistant aux stéroïdes, un type de maladie rénale qui s'accompagne d'une perte massive de protéines urinaires et qui peut évoluer vers une maladie rénale terminale.
Dans une nouvelle étude, des chercheurs de l'Université de Tsukuba ont découvert un nouveau rôle protecteur de la protéine MafB dans FSGS.
Les glomérules sont les unités de filtration du sang des reins, qui garantissent que seuls les fluides du sang et les petites molécules (mais pas les molécules plus grosses, comme les protéines) sont excrétés dans l'urine. Les cellules spécialisées, appelées podocytes, jouent un rôle essentiel dans le maintien de cette barrière de filtration.
Le FSGS est une maladie qui affecte les podocytes et entraîne un épaississement et une altération fonctionnelle des glomérules qui peuvent également évoluer vers une maladie rénale terminale.
La protéine MafB s'est avérée importante pour le développement des podocytes, mais le rôle exact qu'elle joue dans l'entretien des podocytes n'est pas bien établi.
La glomérulosclérose segmentaire focale est l'une des causes les plus fréquentes de syndrome néphrotique chez l'adulte. Le défi que pose cette maladie est qu'elle est souvent résistante aux stéroïdes, qui sont le traitement conventionnel du syndrome néphrotique. Nous voulions étudier le rôle potentiel de MafB dans le développement et la thérapie de la glomérulosclérose segmentaire focale. «
Satoru Takahashi. Auteur correspondant de l'étude et professeur Satoru Takahashi, Université de Tsukuba
Pour atteindre leur objectif, les chercheurs ont d'abord étudié les biopsies rénales des patients atteints de FSGS et ont constaté que la quantité de MafB dans les podocytes était considérablement réduite, suggérant que MafB joue un rôle dans le développement de FSGS.
Pour comprendre le mécanisme moléculaire de la fonction MafB dans les reins, les chercheurs se sont tournés vers un modèle de souris, dans lequel l'expression de MafB a été spécifiquement éliminée dans les podocytes.
Ils ont découvert que ces souris développaient un syndrome néphrotique et un FSGS. En étudiant l'expression de près de 40000 gènes via ce que l'on appelle le séquençage d'ARN, les chercheurs ont découvert que les souris déficientes en MafB produisaient des quantités réduites d'autres protéines qui sont connues pour être importantes pour la fonction des podocytes, démontrant une voie de signalisation moléculaire critique qui garantit un podocyte approprié et fonction de barrière glomérulaire.
Le MafB pourrait-il être utilisé comme une nouvelle option thérapeutique pour le FSGS? Pour répondre à cette question, les chercheurs ont administré de l'adriamycine, un agent connu pour provoquer le FSGS, à des souris conçues pour produire des niveaux significativement plus élevés de MafB dans les podocytes que les souris normales.
Les lésions rénales et le syndrome néphrotique étaient moins prononcés chez les souris surproduisant du MafB, suggérant un rôle protecteur du MafB dans le FSGS.
Les chercheurs ont ensuite utilisé l'acide rétinoïque tout trans (atRA), un agent connu pour augmenter l'expression de MafB. Lorsqu'ils ont injecté de l'ATRA dans des souris normales traitées à l'adriamycine, ils ont trouvé des niveaux normaux de MafB dans les podocytes et une étendue significativement réduite de FSGS.
Pour montrer en outre que atRA empêche FSGS en agissant sur MafB, les chercheurs ont montré que atRA n'a pas réussi à inhiber FSGS chez les souris dépourvues de MafB.
« Ce sont des résultats frappants qui montrent comment le MafB joue un rôle central dans la pathogenèse de la glomérulosclérose segmentaire focale », explique le professeur Takahashi. « Nos résultats fournissent de nouvelles perspectives sur une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour cette maladie. »
