Les chercheurs de la Mayo Clinic ont identifié une protéine qui agit comme un contrôleur de trafic pour l'ADN, empêchant ainsi les dommages lors de la division cellulaire – une découverte qui pourrait conduire à de nouveaux traitements contre le cancer, selon une étude publiée dans Nature.
« L'ADN est le code de la vie. Il est essentiel au fonctionnement d'une cellule, mais il est également essentiel à notre propre être et définit ce que nous sommes », déclare Zhenkun Lou, Ph.D., professeur doté de la faculté Swanson/Schmucker pour soutenir la santé et la recherche sur le cancer à la Mayo Clinic et auteur principal de la nouvelle étude.
Lorsque les cellules se divisent, l’ADN doit être copié d’une cellule à la suivante – un processus appelé réplication. L'équipe de recherche du Dr Lou a découvert qu'une protéine appelée KCTD10 joue un rôle surprenant dans la protection de l'ADN durant cette étape critique. Agissant comme un capteur intégré, KCTD10 aide à protéger la machinerie de réplication de l’ADN contre les dommages.
Les cellules dépendent également d’un autre processus clé appelé transcription, dans lequel la cellule décode l’ADN pour créer de l’ARN. Cet ARN peut ensuite être traduit en protéines, essentielles aux tissus sains et aux fonctions quotidiennes de l'organisme.
Le problème est que les différentes machines qui exécutent ces deux processus – réplication et transcription – voyagent sur le même brin d’ADN, comme une autoroute étroite. La machinerie de réplication se déplace plus rapidement que la machinerie de transcription. Par conséquent, des collisions entraînant des dommages à l’ADN se produisent inévitablement. Jusqu’à présent, les chercheurs ne savaient pas comment les cellules communiquaient pour prévenir ou se remettre de ces collisions.
L'équipe de recherche du Dr Lou a constaté que KCTD10 peut détecter lorsqu'une collision est sur le point de se produire et agir comme un contrôleur de la circulation, déclenchant une série de réponses pour l'empêcher. La protéine active une enzyme appelée CUL3 qui intervient pour indiquer à la machinerie de transcription plus lente de s'écarter et de permettre à la machinerie de réplication de passer, évitant ainsi des cassures nuisibles à l'ADN. CUL3 et KCTD10 y parviennent grâce à un processus appelé ubiquitination qui élimine les protéines devant la machinerie de réplication.
On observe depuis longtemps que la réplication et la transcription de l’ADN vont dans le même sens. Les résultats de cette étude suggèrent que KCTD10 pourrait jouer un rôle important à cet égard, en façonnant l’organisation globale du génome humain.
Tuer les cellules cancéreuses
« Je me suis intéressé à l'idée que si nous pouvons mieux comprendre comment ces processus se produisent normalement, nous pouvons alors cibler plus efficacement les cellules cancéreuses là où ces processus fonctionnent mal, les faisant basculer vers la mort cellulaire », explique Jake Kloeber, MD-Ph.D. étudiant et co-auteur principal de l’étude. Il a mené l'étude dans le cadre du doctorat. élément de son double diplôme à la Mayo Clinic Graduate School of Biomedical Sciences et à la Mayo Clinic Alix School of Medicine. Kloeber envisage de poursuivre une carrière de médecin-chercheur en radio-oncologie.
Lorsque KCTD10 est absent, cela entraîne une instabilité génomique et des mutations pouvant entraîner la formation de tumeurs. Des recherches antérieures ont également montré que les retards de développement sont liés à la perte de KCTD10.
En revanche, dans les cellules cancéreuses qui ne bénéficient pas de la protection de KCTD10 parce que les mécanismes de réplication et de transcription ne fonctionnent pas correctement, la protéine manquante peut servir de biomarqueur de la vulnérabilité de ces cellules cancéreuses.
« Nous pouvons en profiter et attaquer ces cellules cancéreuses lorsqu'elles sont les plus vulnérables, ce qui nous ouvre une nouvelle fenêtre thérapeutique pour traiter certains types de cancer », explique le Dr Lou.
Les prochaines étapes de cette recherche consistent à identifier les types de cancer pour lesquels cette protéine manque et à identifier les moyens de cibler ces cellules cancéreuses avec des médicaments anticancéreux nouveaux ou existants.
La recherche fait partie d'un effort plus vaste de la Mayo Clinic appelé initiative Precure, axé sur le développement d'outils permettant aux cliniciens de prédire et d'intercepter les processus biologiques avant qu'ils n'évoluent en maladie ou ne progressent vers des conditions complexes et difficiles à traiter.
