Les médecins disposent de près d’une douzaine de nouveaux médicaments ciblés pour traiter les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë, ou LMA, mais trois patients sur quatre décèdent encore dans les cinq ans. Certains patients succombent en seulement un mois ou deux, malgré la batterie de médicaments utilisés pour traiter cette maladie sanguine agressive, dans laquelle les cellules sanguines ne se développent pas correctement.
Une nouvelle étude s’appuie sur un domaine scientifique connu sous le nom de protéogénomique pour tenter d’améliorer les perspectives. Dans un article publié le 16 janvier dans Rapports cellulaires Médecineles scientifiques rapportent de nouvelles découvertes sur la manière dont se développe la résistance aux médicaments chez certains patients atteints de LAM et sur la manière dont les médecins pourraient un jour arrêter ou ralentir le processus.
La recherche provient d’une équipe de chercheurs du laboratoire national du nord-ouest du Pacifique du ministère de l’Énergie et de l’université de la santé et des sciences de l’Oregon. Depuis près d’une décennie, les chercheurs de l’OHSU et du PNNL ont travaillé ensemble pour combler une lacune critique dans nos connaissances sur l’apparition du cancer et d’autres maladies. À une extrémité du spectre, les gènes de notre corps peuvent mal fonctionner, créant des mutations qui peuvent être nocives, voire mortelles. À l’autre extrémité du spectre se trouve une personne réelle dont la vie est affectée, voire même terminée, en conséquence.
Que se passe-t-il entre les gènes et la santé de la personne ?
La réponse : un nombre vertigineux de processus moléculaires complexes que les scientifiques s’efforcent de comprendre. Au centre se trouvent les protéines du corps et un domaine d’étude appelé protéogénomique.
Trier les données avec l’apprentissage automatique
L’équipe PNNL-OHSU étudie des milliers de protéines qui pourraient jouer un rôle dans la LMA. Les protéines sont les chevaux de bataille moléculaires du corps, transportant les nutriments et autres fournitures entre les cellules, activant ou désactivant les gènes et maintenant des dizaines de processus corporels de base. Même si les gènes ont la gloire, ils ne font pas grand-chose directement pour maintenir notre corps en activité. C’est le travail des protéines. Depuis près de 20 ans, l’auteur de l’étude Karin Rodland de l’OHSU, anciennement du PNNL, a été une pionnière dans l’exploration du rôle des protéines dans la santé et la maladie, en construisant un programme avec des collègues de l’OHSU et du PNNL pour étudier la LMA.
Dans la dernière étude, une équipe dirigée par Sara Gosline, data scientist et biologiste informatique au PNNL, a réalisé une étude exhaustive de l’activité protéique chez 210 patients atteints de LMA. Au total, l’équipe a mesuré les niveaux de près d’un demi-million de morceaux de protéines provenant de plus de 9 000 protéines dans les échantillons de sang des patients. L’équipe a combiné ces découvertes avec des données étendues déjà connues sur la maladie ; les gènes et les mutations impliqués, les messagers moléculaires qui indiquent quels gènes sont actifs et les effets de 46 médicaments sur les patients atteints de LMA, ainsi que des informations sur la façon dont la maladie a progressé dans ces patients.
Nous avons pu examiner les schémas de réponses aux médicaments chez des centaines de personnes en incluant les mesures des protéines et des gènes, ce qui nous a donné un niveau de détail qui n’était pas possible dans les études antérieures. Il s’agit d’un excellent exemple de la manière dont nous pouvons mettre nos connaissances croissantes en matière de signalisation protéique et de modèles d’apprentissage automatique au profit des patients à l’avenir. »
Sara Gosline, data scientist et biologiste informatique au PNNL
Gosline et ses collègues, dont le premier auteur James Pino du PNNL, ont déployé l’intelligence artificielle en utilisant plusieurs algorithmes d’apprentissage automatique pour donner un sens aux données.
Vaincre la résistance aux médicaments
Bien que l’étude ait fourni une multitude de données sur ce qui se passe dans le corps d’un patient atteint de LMA, une découverte s’est démarquée, indiquant un moyen possible d’éviter ou de retarder la résistance aux médicaments chez certains patients.
L’équipe a montré que le traitement au quizartinib, approuvé l’année dernière pour traiter la LAM, peut modifier la façon dont les cellules cancéreuses réagissent à d’autres médicaments souvent utilisés en association pour traiter les patients.
Plus précisément, l’équipe a découvert que lorsque les patients sous quizartinib cessent de répondre au vénétoclax, les médecins pourraient envisager de passer à un autre médicament, le panobinostat. C’est un exemple de la façon dont les informations protéogénomiques pourraient modifier la feuille de route que les médecins utilisent pour déterminer quels médicaments les patients reçoivent à différents stades de la maladie.
« La difficulté est que le cancer continue d’évoluer », a déclaré Gosline. « Vous frappez la tumeur avec un médicament et la tumeur change. C’est ce qui se produit lorsque les patients présentent une résistance aux médicaments et que les médicaments cessent de fonctionner. Notre étude nous aide à comprendre exactement comment cela se produit et ce qui pourrait être fait en réponse. Quel médicament est le meilleur pour vers qui ? »
AML pose un défi particulier, a déclaré l’auteur de l’étude Cristina Tognon de l’OHSU.
« Lorsque vous traitez une tumeur avec un médicament, vous exercez une pression sur les cellules tumorales alors qu’elles tentent de trouver un moyen d’échapper à cette pression et de survivre. C’est un gros problème chez les patients atteints de LMA. Ce qui est encore plus difficile, c’est que dans la LMA, de nombreuses mutations sont à l’œuvre ; la maladie n’a pas qu’une seule saveur », a déclaré Tognon, professeur de recherche agrégé et directeur scientifique du laboratoire Druker à l’OHSU.
En fin de compte, l’équipe s’est concentrée sur 147 protéines et emplacements moléculaires spécifiques appelés phosphosites qui jouent un rôle clé dans la détermination des protéines activées et désactivées.
En utilisant uniquement les données protéiques, l’équipe a trié les échantillons en quatre groupes distincts qui prédisaient l’évolution des patients. Les patients dont les échantillons les plaçaient dans l’un des groupes avaient un meilleur pronostic que les autres, survivant bien plus de cinq ans. Les médecins espèrent que ce type d’informations deviendra éventuellement disponible en clinique. Cela permettrait à certains patients qui n’ont pas besoin de thérapies agressives entraînant des effets secondaires graves de les éviter tout en garantissant que les patients ayant le pire pronostic soient traités de la manière la plus agressive possible.
« Il existe un potentiel d’applications cliniques dérivées de ce travail, par exemple des diagnostics, tels que des biomarqueurs protéiques pour prédire les réponses aux thérapies, et la conception de nouvelles combinaisons de médicaments qui pourraient surpasser celles actuelles », a déclaré Jeff Tyner de l’OHSU, professeur de médecine à l’École de médecine de l’OHSU et au Knight Cancer Institute.
Ces travaux sont les plus récents de plus de 200 études portant sur l’activité des protéines dans de nombreuses formes de cancer, notamment les cancers du côlon, du cerveau, de l’endomètre, du cerveau, du sang et des ovaires. Une équipe OHSU-PNNL
ont discuté du rôle émergent des protéines pour traiter les patients avec la médecine de précision dans un article récent paru dans les Annual Reviews of Pharmacology and Toxicology. De plus en plus, les scientifiques utilisent la protéomique – l’étude des protéines – pour combler le fossé entre la génomique (l’étude des gènes) et la phénotype (phénotypes ou caractéristiques observables).
PMedIC : une collaboration OHSU-PNNL
Les scientifiques de l’OHSU et du PNNL travaillent en collaboration sur de nombreux projets. L’OHSU apporte une expertise clinique exceptionnelle sur la maladie ainsi que des connaissances approfondies en laboratoire et constitue un centre de classe mondiale pour les nouveaux traitements de la leucémie. Le PNNL offre une capacité inégalée à mesurer de petites quantités de molécules importantes de manière très détaillée. Une grande partie de ce travail est réalisée par le biais du Pacific Northwest Biomedical Innovation Co-Laboratory, ou PMedIC, une collaboration de recherche conjointe entre les deux organisations. Grâce à PMedIC et à d’autres collaborations, les institutions ont fait des découvertes sur plusieurs maladies, notamment la maladie d’Alzheimer, la COVID-19 et le virus Zika.
Au PNNL, les autres auteurs incluent Camilo Posso, Michael Nestor, Jamie Moon, Joshua Hansen, Chelsea Hutchinson-Bunch, Marina Gritsenko, Karl Weitz, Jason McDermott, Tao Liu et Paul Piehowski. Parmi les autres auteurs de l’OHSU figurent Sunil Joshi, Kevin Watanabe-Smith, Nicola Long, Brian Druker, Anupriya Agarwal et Elie Traer.
Ce travail a été soutenu par l’Office of Cancer Clinical Proteomics Research du National Cancer Institute (CPTAC U01CA271412), l’ARCS Scholar Foundation, une bourse Paul & Daisy Soros, le National Cancer Institute (F30CA239335, R01 CA229875-01A1), l’American Cancer Society ( RSG-17-187-01-LIB), le National Heart, Lung, and Blood Institute (R01 HL155426-01), le programme de recherche Alex’s Lemonade Stand Foundation/RUNX1 et la Fondation EvansMDS.
