Zachary Schug, Ph.D., professeur adjoint au programme d’oncogenèse moléculaire et cellulaire du centre de lutte contre le cancer Ellen et Ronald Caplan de l’institut Wistar, a publié un nouvel article dans la revue Cancer naturel. L’article de Schug – ; intitulé « L’acétate agit comme un immunomodulateur métabolique en renforçant la fonction effectrice des lymphocytes T et en potentialisant l’immunité antitumorale dans le cancer du sein » – ; démontre un mécanisme à double effet pour lutter contre une forme de cancer du sein particulièrement agressive et difficile à traiter. Les recherches de Schug montrent comment faire taire un certain gène, ACSS2, peut améliorer les traitements existants pour les patients.
Le cancer du sein triple négatif, ou TNBC, touche 10 à 15 % des patientes atteintes d’un cancer du sein aux États-Unis. Le TNBC est appelé « triple négatif » car le cancer est dépourvu de récepteur d’œstrogène, de récepteur de progestérone et de récepteur HER2 (facteur de croissance épidermique humain). L’absence d’un de ces récepteurs – ; des récepteurs qui, lorsqu’ils sont présents dans d’autres formes de cancer du sein, peuvent être efficacement ciblés pendant le traitement – ; rend le traitement du TNBC assez difficile et les patients atteints de TNBC ont des options de traitement limitées. L’agressivité notoire du TNBC rend d’autant plus sérieux le défi technique consistant à trouver une cible thérapeutique fiable et efficace : comparé à d’autres cancers du sein, le TNBC se développe plus rapidement et résiste plus obstinément au traitement. Tous ces facteurs contribuent au fait que les patients TNBC souffrent d’un pronostic plus sombre.
Mais Zachary Schug, Ph.D., et ses co-auteurs ont démontré l’efficacité d’un concept à double effet : faire taire le gène ACSS2 altère le métabolisme du TNBC tout en renforçant simultanément la capacité du système immunitaire à le combattre. ACSS2 régule l’acétate, un nutriment que les cellules cancéreuses – ; et cellules TNBC en particulier – ; profitez-en pour grandir et vous propager. Schug et son équipe ont utilisé deux méthodes pour désactiver ACSS2 : l’édition du gène CRISPR-Cas9 et le composé VY-3-135, un puissant inhibiteur d’ACSS2 identifié par Schug et ses collègues en 2021.
Les chercheurs ont découvert que cibler ACSS2 dans cette étude préclinique a non seulement gêné la capacité de ce cancer agressif à métaboliser l’acétate et à se développer – ; cela a également incité le système immunitaire à reconnaître et à attaquer le cancer. Étant donné que les cellules cancéreuses dont l’ACSS2 est inhibé ne peuvent pas très bien traiter l’acétate, la région tumorale baigne dans l’acétate, ce qui alerte le système immunitaire en cas de problème.
Ce processus de guider le système immunitaire vers le cancer – ; appelé « immunosensibilisation » – ; a confondu d’autres chercheurs du TNBC. Mais l’approche de Schug a montré que l’inhibition de l’ACSS2 était si bien immunosensibilisée contre le TNBC que la croissance tumorale était considérablement réduite, au point même d’éliminer complètement le cancer dans certaines expériences.
Fondamentalement, nous avons prouvé que le système immunitaire peut tirer parti de l’acétate que la tumeur ne peut pas traiter. Cela élimine le cancer pendant qu’il est en baisse. En fait, le système immunitaire le fait si bien qu’il se souvient comment attaquer le TNBC à l’avenir – ; même si le gène ACSS2 de cette tumeur est toujours actif. »
Zachary Schug, Ph.D., professeur adjoint au programme d’oncogenèse moléculaire et cellulaire du Ellen et Ronald Caplan Cancer Center de l’Institut Wistar
L’approche différente d’un autre groupe en matière d’inhibition de l’ACSS2 est en cours d’essais cliniques sur l’homme, et les recherches de Schug montrent comment un traitement inhibiteur de l’ACSS2 pourrait améliorer les résultats pour les patients diagnostiqués avec le tristement célèbre TNBC. En testant les inhibiteurs de l’ACSS2 parallèlement à la chimiothérapie anti-cancer du sein standard, Schug et al. ont découvert que l’inhibition de l’ACSS2 améliorait l’efficacité du traitement.
« Nous savions qu’ACSS2 était une cible prometteuse pour le TNBC. Nos recherches nous montrent comment les effets immunitaires de l’inhibition de l’ACSS2 pourraient éventuellement être utilisés chez les patients TNBC ayant des options de traitement limitées », a déclaré Schug. « Des recherches supplémentaires sont nécessaires, mais en combinant cette approche avec d’autres traitements contre le cancer, nous nous attendons à voir de grandes améliorations dans le traitement du TNBC. »
