Bien que relativement rare, de nombreux cancers de l'enfance restent mortels et manquent de traitements personnalisés efficaces. Les tumeurs rhabdoïdes font partie de ces cancers mortels et peuvent se développer dans divers tissus et organes. Environ 12 nouveaux cas de ce cancer extrêmement agressif qui apparaissent généralement avant l'âge de deux ans sont diagnostiqués en Espagne chaque année. Le cas présenté dans cette étude est celui d'une petite fille qui n'avait que cinq mois lorsqu'elle a été diagnostiquée avec une tumeur rhabdoïde maligne du rein. L'équipe clinique de l'hôpital Sant Joan de Deu à Barcelone a réséqué chirurgicalement la tumeur et a commencé le traitement par chimiothérapie et radiothérapie, suivi d'une immunothérapie. C'est à ce stade que les chercheurs de CNAG et IRB Barcelone ont commencé une étude approfondie et cellule par cellule de la réponse immunitaire du patient, visant à identifier les facteurs clés derrière le résultat réussi rapporté dans les annales d'oncologie.
L'équipe de recherche a effectué une analyse complète de la réponse immunitaire du patient, étudiant les cellules immunitaires extraites à la fois de la masse tumorale et des échantillons de sang prélevés à différents stades de traitement sur 12 mois. En utilisant des technologies génomiques avancées, environ 37 000 cellules T – un type de cellule immunitaire qui détecte et attaque les cellules cancéreuses – ont été séquencées à CNAG, et des sous-types cellulaires avec la plus forte activité anti-cancéreuse ont été identifiés. En parallèle, les technologies de profilage immunitaire avancées (OS-T, Omniscope) ont été exploitées pour le séquençage à grande échelle des récepteurs des lymphocytes T (TCR), des molécules à la surface cellulaire qui reconnaissent les antigènes tumoraux. Ces analyses ont conduit à l'identification d'un ensemble de cellules et de récepteurs qui ont été testés plus tard in vitro pour évaluer leur capacité à lutter contre les cellules cancéreuses du patient.
Les résultats étaient prometteurs. La patiente a montré des signes clairs de récupération: ses cellules T élargies, sont restées actives au fil du temps, ont reconnu la tumeur et l'ont maintenue en échec. Le même processus a été observé dans les tests de laboratoire. Cette double confirmation – chez le patient et in vitro – non seulement validé l'immunothérapie comme un traitement efficace pour cette tumeur, mais a également fourni des informations précieuses pour développer de futures thérapies cellulaires personnalisées.
Selon le Dr Inés Sentís, premier auteur de l'étude, anciennement au CNAG et maintenant chercheur postdoctoral chez IRB Barcelone: « Notre étude met en évidence l'énorme potentiel de technologies de séquençage pour suivre les changements dans les profils des cellules immunitaires pendant le traitement. Les auteurs soulignent également l'importance de détecter ces cellules dans le sang, car les biopsies liquides représentent une approche beaucoup moins invasive pour les patients.
Nos résultats soulignent que l'étude de chaque cas de patient individuel en profondeur peut donner des informations précieuses qui ont un impact direct sur les résultats des patients – encore plus dans les cancers aussi rares et agressifs que les tumeurs rhabdoïdes. Notre objectif était d'identifier ce qui détermine la réponse à la thérapie ICI chez les enfants, et nos résultats offrent une véritable base pour développer des immunothérapies personnalisées pour les jeunes patients qui ont actuellement des options très limitées. «
Dr Alexandra Avgustinova, chef de groupe, IRB Barcelone
Immunothérapie cellulaire: vers des traitements personnalisés pour plus d'enfants
Le patient a reçu une immunothérapie par une approche de l'utilisation compatissante qui est explorée dans les cas où il n'y a pas d'autre option pour lutter contre la maladie, même si elle n'a pas été précédemment approuvée pour la maladie. Chez les adultes, ce type d'immunothérapie est déjà plus courant – par exemple, dans les cancers colorectaux ou cutanés – et a tendance à mieux fonctionner en partie parce que les tumeurs adultes portent plus de mutations, ce qui les rend plus faciles à détecter le système immunitaire.
Cette immunothérapie, connue sous le nom d'inhibition du point de contrôle immunitaire (ICI), aide les défenses du corps – en particulier les cellules T – reconnaissent et attaquent plus efficacement les cellules tumorales. Il fonctionne en bloquant la protéine PD-L1, que de nombreuses tumeurs utilisent pour échapper à la détection immunitaire. En désactivant ce bouclier, les cellules cancéreuses deviennent exposées et vulnérables au meurtre médié par les cellules T.
Sur la base de leurs analyses détaillées, les auteurs pensent que cette stratégie d'immunothérapie a contribué à la récupération de l'enfant et a fourni une occasion unique de concevoir les « ingrédients » pour une thérapie avancée potentielle: l'immunothérapie cellulaire. Ces thérapies, qui visent également à améliorer le système immunitaire du patient, utilisent l'ingénierie cellulaire pour améliorer la capacité de lutte contre le cancer des cellules immunitaires. Plus précisément, les chercheurs de CNAG et IRB Barcelone ont conçu une stratégie connue sous le nom de TCR-T, dans laquelle les cellules T sont extraites du patient et génétiquement modifiées pour produire des récepteurs des cellules T (TCR) qui reconnaissent plus précisément les protéines uniques de la tumeur.
Selon l'un des auteurs de l'étude, le chef de groupe de génomiques à cellule unique au CNAG, le Dr Holger Heyn: « Cette étude met en évidence la puissance du profilage des cellules T pour surveiller et prédire la réponse aux immuno-thérapies. De plus, il ouvre la voie à des thérapies cellulaires personnalisées, l'ingénierie des propres cellules T du patient avec des séquences TCR tumorales. Aujourd'hui. prévoient son application directement chez les patients in vivo, ce qui rend ces thérapies plus évolutives et accessibles « .
Le patient est en rémission complète deux ans après avoir reçu un diagnostic d'une tumeur rhabdoïde du rein. Son cas marque un pas en avant vers une médecine plus personnalisée, capable de adapter des traitements aux caractéristiques uniques de chaque patient. Il montre également comment les nouvelles techniques génomiques permettent le développement de stratégies thérapeutiques – dans ce cas, dans le domaine de la thérapie cellulaire – qui peuvent aider d'autres enfants à l'avenir.
