Les nanoparticules lipidiques (LNP) sont les véhicules porteurs qui protègent les molécules d’ARN messager (ARNm) de la dégradation et facilitent la délivrance intracellulaire et la fuite endosomale dans les plates-formes vaccinales ARNm-LNP nucléosidiques actuellement utilisées par Pfizer / BioNTech et Moderna contre le syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2 (SRAS-CoV-2). Ces deux vaccins surpassent les autres avec leur soutien efficace des cellules folliculaires auxiliaires T (Tfh) et les réponses humorales protectrices observées dans les essais précliniques.
Si le rôle vital des LNP dans l’action de ces vaccins est établi, la nature potentiellement inflammatoire de ces LNP n’est pas évaluée. En outre, dans les essais sur les vaccins humains Pfizer / BioNTech et Moderna, il est rapporté que les effets secondaires souvent liés à l’inflammation, tels que la douleur, l’enflure, la fièvre et la somnolence, sont courants.
Comme le vaccin était présumé non inflammatoire, ces effets secondaires ont été considérés comme étant générés par la puissante réponse immunitaire au vaccin. Par conséquent, il existe un besoin d’une approche systémique pour analyser les propriétés inflammatoires des LNP et comprendre leur rôle dans le processus de vaccination.
Dans un récent bioRxiv * article de recherche preprint, Botond Z. Igyártó et ses collègues de l’Université Thomas Jefferson ont démontré la nature inflammatoire des nanoparticules lipidiques (LNP). Lors de l’administration intradermique chez la souris, ils ont observé une infiltration massive de neutrophiles, l’activation de diverses voies inflammatoires et la production de diverses cytokines et chimiokines inflammatoires. Ils ont observé des observations similaires lorsque les LNP étaient administrés par voie intranasale.
Notamment, l’inoculation intranasale avec la même dose (10 μg) de LNP (comme dans l’administration intradermique) a provoqué un taux de mortalité élevé chez les souris – environ 80% des souris traitées sont mortes en moins de 24 heures. Les chercheurs ont constaté que les propriétés inflammatoires des LNP ne sont pas spécifiques au site. Ils ont observé une diffusion, une dispersion et un taux de distribution rapides dans les tissus, lors de la délivrance interne.
«Ainsi, le milieu inflammatoire induit par les LNP pourrait être en partie responsable des effets secondaires rapportés des vaccins SARS-CoV-2 à base d’ARNm-LNP chez les humains, et sont peut-être contributifs à leur puissance élevée rapportée pour obtenir une immunité protectrice.
Les LNP sont constitués d’un mélange de phospholipides, de cholestérol, de lipides PEGylés et de lipides cationiques ou ionisables. Ceux-ci améliorent la structure, la stabilité et soutiennent une circulation prolongée. Les lipides cationiques / ionisables se complexent avec les molécules d’ARNm chargées négativement et permettent la sortie de l’ARNm de l’endosome vers le cytosol pour traduction.
Il est rapporté que certains LNP contenant des lipides ionisables / cationiques sont hautement inflammatoires et éventuellement cytotoxiques. Une étude préclinique a montré une activité adjuvante de l’ARNm complexé avec les LNP. Pour éviter l’activation des voies inflammatoires innées, dans le vaccin, l’ARNm est nucléosidique modifié.
Dans cette étude, les chercheurs ont noté que la nature inflammatoire des LNP pourrait expliquer leur puissante activité adjuvante et leur supériorité, par rapport à d’autres adjuvants, pour soutenir l’induction de réponses immunitaires adaptatives.
Mécanisme potentiel des effets secondaires. Les effets secondaires observés avec la première dose du vaccin contre le SRAS-CoV-2 sont probablement associés aux propriétés inflammatoires des LNP. Les LNP activent différentes voies inflammatoires qui conduiront à la production de cytokines inflammatoires, telles que l’IL-1β et l’IL-6, qui peuvent déclencher et entretenir des inflammations locales et systémiques et des effets secondaires. Les PNL peuvent également se diffuser à partir de la périphérie et atteindre tous les organes du corps, y compris le SNC (hypothalamus) où ils pourraient directement induire des effets secondaires (ligne en pointillés). Le PEG est largement utilisé comme additif alimentaire et médical, et nous sommes nombreux à développer des anticorps anti-PEG. Par conséquent, les lipides PEGylés des LNP peuvent induire la CARP chez l’homme avec des anticorps spécifiques au PEG préexistants. Les humains éprouvent souvent des effets secondaires plus graves avec la deuxième dose. Ici, nous supposons que cela pourrait être dû à plusieurs raisons. Premièrement, une mémoire immunitaire innée contre les LNP pourrait se former après la première vaccination, ce qui pourrait conduire à des réponses inflammatoires encore plus robustes lors de la deuxième vaccination. Deuxièmement, après la première vaccination, des réponses immunitaires adaptatives sont formées ciblant la protéine virale codée par l’ARNm. En tant que telles, les cellules (représentées en forme de rouge) exprimant les peptides dérivés de la protéine virale ou la protéine elle-même peuvent devenir la cible de la destruction médiée par les cellules CD8 + T ou NK (ADCC), respectivement. Étant donné que les LNP pourraient diffuser dans tout le corps et transfecter n’importe quelle cellule sur leur chemin avec l’ARNm, et que l’ARNm pourrait également être davantage distribué par les vésicules extracellulaires (Maugeri et al., 2019), la population cible pourrait être potentiellement vaste et diversifiée.
Comme attendu avec les effets secondaires observés chez l’homme après une vaccination intramusculaire avec les vaccins Pfizer / BioNTech ou Moderna, l’inoculation intradermique de LNP chez la souris a conduit à la sécrétion des pyrogènes – IL-1β / IL-6 et protéine inflammatoire macrophage α (CCL3 ) et la protéine-β inflammatoire des macrophages (CCL4).
Les chercheurs ont mené une analyse d’enrichissement des ensembles de gènes (GSEA) pour comprendre les voies impliquées dans la cascade inflammatoire avec les LNP propriétaires administrés. Les voies TLR activées observées, entre autres, et les composants inflammasomes régulés à la hausse tels que Nlrp3 et l’enrichissement des gènes impliqués dans la nécroptose. En concordance, les données de cytométrie en flux ont révélé une mort cellulaire inflammatoire significative (après inoculation avec des LNP), telle que la nécroptose et la pyroptose.
« Dans l’ensemble, le milieu inflammatoire robuste induit par les LNP, combiné à la présentation des peptides / protéines dérivés du vaccin en dehors des cellules présentatrices d’antigène, pourrait provoquer des lésions tissulaires et exacerber les effets secondaires. »
Les chercheurs ont soulevé la crainte que les LNP, en tant que particules lipidiques qui peuvent se diffuser rapidement, puissent potentiellement accéder au système nerveux central (SNC) via le bulbe olfactif ou le sang. Cependant, cela doit être déterminé avec une étude plus approfondie. En outre, le rôle des réponses de la mémoire innée aux LNP doit être étudié.
En conclusion, l’inoculation intradermique avec des LNPs a induit une inflammation robuste chez la souris. En utilisant différentes techniques, les chercheurs ont montré que les LNP, seuls ou complexés avec l’ARNm de poly-cytosine non codant de contrôle, sont hautement inflammatoires chez la souris – probablement par l’engagement et l’activation de diverses voies inflammatoires distinctes et convergentes.
Surtout, cette étude a montré que l’administration intradermique ou intranasale chez la souris de LNP utilisée dans les études précliniques déclenche une inflammation caractérisée par une infiltration leucocytaire, l’activation de différentes voies inflammatoires et la sécrétion d’un pool diversifié de cytokines et chimiokines inflammatoires.
Cependant, d’autres études seront nécessaires pour déterminer la nature exacte des réponses inflammatoires déclenchées par les vaccins ARNm-LNP chez l’homme et le chevauchement possible avec les signatures inflammatoires documentées ici pour les souris, écrivent les chercheurs.
« Cependant, il sera nécessaire de trouver un équilibre entre les propriétés adjuvantes positives et les propriétés inflammatoires négatives à mesure que les vaccins associés à la LNP progresseront. »
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
