Après chaque repas, les intestins effectuent une action appelée péristaltisme – déplacer les aliments à travers leurs intérieurs creux avec des contractions coordonnées et des relaxations du muscle lisse.
Pendant plus d'un siècle, les scientifiques ont su que les cellules nerveuses de l'intestin propulsent le côlon à bouger, permettant à l'organe d'effectuer sa fonction de survie. Mais exactement la façon dont ces cellules nerveuses intestinales font leur travail est restée insaisissable.
Maintenant, une nouvelle étude financée par les NIH dirigée par des chercheurs de la Harvard Medical School et de l'Icahn School of Medicine de Mount Sinai a identifié le mécanisme derrière ce phénomène, montrant que la motilité de l'intestin est modifiée par l'exercice, la pression et l'inflammation.
L'étude résulte, basée sur des expériences de souris et publié le 24 mars dans Cellulerévèlent qu'une protéine de détection de pression appelée PIEZO1 – du nom du mot grec pour la pression et la découverte a remporté le prix Nobel de physiologie ou de médecine 2021 – joue un rôle clé à la fois dans la coordination des mouvements intestinaux et le maintien de l'inflammation dans cet organe à distance.
S'ils sont reproduits chez l'homme, ont déclaré les chercheurs, les résultats pourraient éclairer la conception de traitements ciblés avec précision qui apprivoisent l'inflammation intestinale et traitent les troubles de la motilité intestinale, tels que la diarrhée et la constipation.
Finalement, nous pourrions stimuler Piezo1 à accélérer l'excrétion, à le bloquer pour traiter la diarrhée ou l'utiliser comme une nouvelle cible pour traiter l'inflammation intestinale chez les patients atteints de MII. «
Ruaidhrí Jackson, professeur adjoint d'immunologie au Blavatnik Institute de HMS et auteur co-senor de l'étude avec Hongzhen Hu de l'École de médecine Icahn
Ces résultats, a ajouté Jackson, montrent comment les systèmes nerveux et immunitaire interagissent dans l'intestin pour maintenir une fonction saine et protéger l'organe contre l'inflammation. Les résultats s'ajoutent également à un ensemble croissant de recherches montrant que ces deux systèmes s'engagent dans une interaction puissante dans divers organes, notamment le cerveau, les poumons et la peau.
Un mystère de longue date fournit un indice précoce
Les scientifiques ont longtemps été fascinés par les observations selon lesquelles les intestins peuvent se déplacer indépendamment sans entrée du système nerveux central. En effet, les intestins disséqués sans lien avec les nerfs externes peuvent toujours faire ce travail vital, a expliqué Jackson.
Les chercheurs savaient déjà que les neurones entériques – les cellules nerveuses contenaient complètement dans les intestins – interagissent avec les cellules musculaires lisses pour conduire le péristaltisme, mais ce qui se passe exactement à l'interface est resté un mystère.
En tant qu'immunologue, Jackson avait précédemment étudié le rôle de la protéine piézo1 dans les cellules immunitaires qui ressentent la force mécanique générée par la respiration. Ce travail antérieur a révélé que la protéine peut stimuler l'inflammation dans les poumons lorsqu'elle sent la pression mécanique.
Jackson s'est demandé si cette protéine pouvait également être impliquée en quelque sorte dans le péristaltisme digestif.
Pour explorer cette idée, les chercheurs ont analysé l'activité des gènes dans les neurones de la souris et de l'intestin humain et ont constaté que le Piézo1 Gene, qui produit la protéine piézo1, est très actif dans les neurones intestinaux excitateurs – ceux qui sont responsables du déclenchement des contractions musculaires dans l'intestin en libérant le messager chimique acétylcholine, qui aide les nerfs à communiquer et propulse le mouvement musculaire.
En modifiant génétiquement les souris de sorte que les neurones producteurs de piézo1 brillaient le vert, les chercheurs ont confirmé que la protéine était, en effet, abondante dans ces cellules.
La protéine piézo1 agit comme un capteur de pression pour provoquer un mouvement intestinal
Pour mieux comprendre le rôle exact de Piezo1, l'équipe a testé le tissu intestinal de souris dans des conditions de pression variables. Chez les souris normales, les intestins se sont contractés lorsque la pression a augmenté. Cependant, chez la souris génétiquement modifiée en manquant Piézo1le tissu n'a pas réussi à se contracter sous pression, confirmant que Piezo1 agit comme un capteur de pression, aidant à réguler le mouvement intestinal.
Ensuite, les chercheurs ont utilisé des souris génétiquement modifiées dont les neurones intestinaux pourraient être modifiés par la lumière. Quand Piézo1-Les neurones exprimant ont été activés par la lumière, les souris ont expulsé une petite perle en verre de leurs intestins deux fois plus vite que les souris normales. Dans une autre expérience, les chercheurs ont utilisé des produits chimiques pour désactiver Piézo1 neurones dans l'intestin. Chez ces souris, la digestion a notamment ralenti. Dans l'ensemble, les résultats ont confirmé que la protéine joue un rôle clé dans le contrôle du mouvement intestinal.
Piezo1 répond à l'exercice et à l'inflammation
L'exercice est connu depuis longtemps pour accélérer la selle, a déclaré Jackson – un phénomène souvent appelé les « coureurs des coureurs » par ceux qui pratiquent le sport. Parce que l'exercice peut augmenter la pression sur les intestins de la bousculade et du contact avec d'autres organes, les chercheurs ont ensuite testé comment la perte de Piézo1 pourrait affecter la motilité intestinale chez la souris.
Comme prévu, courir sur un tapis roulant a augmenté le transit des déchets à travers les intestins chez la souris avec fonction Piézo1 gènes. Ces souris ont eu des selles après seulement 10 minutes d'exercice. Cependant, des souris dont Piézo1 Le gène a été désactivé n'avait pas une telle augmentation de la motilité intestinale, suggérant que le gène détecte l'augmentation de la pression intestinale de l'exercice.
La maladie inflammatoire de l'intestin (MII) est également connue pour augmenter la motilité intestinale due à l'inflammation. Pour tester Piézo1 Rôle dans cette condition, les chercheurs ont créé des modèles de souris de MII. Des souris avec des MII dont les tripes avaient été intacts Piézo1 a produit un selle intestinale plus rapidement, par rapport aux animaux dans lesquels Piézo1 a été inactivé.
Étonnamment, la motilité intestinale plus lente n'était pas le seul effet secondaire de perdre Piézo1 -Laougnant le gène a également aggravé les symptômes des MII. Par rapport aux souris intactes Piézo1 gènes, animaux sans travailler Piézo1 a perdu plus de poids et a progressivement perdu la couche de mucus intestinal protecteur et de cellules de fabrication de mucus qui protègent les parois du côlon.
L'inflammation aggravée de ces souris semblait être due à la perte de l'acétylcholine chimique auto-inflammatoire naturelle, qui est responsable de la signalisation nerveuse et du mouvement des muscles lisses.
Non seulement l'acétylcholine stimule l'activité des muscles lisses, mais Jackson, mais il agit également comme un agent anti-inflammatoire. Ainsi, il a émis l'hypothèse, l'inflammation causée par les MII pourrait stimuler Piézo1 Pour provoquer des neurones entériques à générer un excès d'acétylcholine dans le but de réduire l'inflammation – ce qui provoque à son tour l'augmentation de la motilité intestinale de cette condition. Cela peut également expliquer comment l'inflammation du côlon a tendance à produire de la diarrhée et des selles excessives, ont ajouté les chercheurs.
Trouver des moyens de moduler Piézo1 L'activité pourrait éventuellement être utilisée pour lutter contre l'inflammation des MII, a déclaré Jackson. Cette approche ciblerait Piézo1 dans les neurones intestinaux pour libérer de l'acétylcholine. Cette stratégie serait nettement différente de la façon dont la plupart des médicaments IBD fonctionnent, ce qui supprime des protéines inflammatoires clés qui peuvent rendre les patients vulnérables aux infections.
Jackson et ses collègues prévoient d'explorer la conception de telles thérapies dans les travaux futurs.
Paternité, financement, divulgations
Additional authors on the study include Zili Xie, Lillian Rose, Jing Feng, Yonghui Zhao, Yisi Lu, Harry Kane, Timothy J. Hibberd, Xueming Hu, Zhen Wang, Kaikai Zang, Xingliang Yang, Quentin Richardson, Rahmeh Othman, Olivia Venezia, Ademi Zhakyp, Fang Gao, Nobuya Abe, Keren Vigeland, Hongshen Wang, Camren Branch, Coco Duizer, Liwen Deng, Xia Meng, Lydia Zamidar, Max Haupschein, Ronan Bergin, Xinzhong Dong, Issac Chiu, Brian S. Kim et Nick Spencer.
Le travail a été soutenu par le programme NIH Director New Innovators Program (DP2AI169979), le Paul Allen Distinguised Investigator Program, le Kenneth Rainin Innovator Award, le Crohn's and Colitis of America Foundation Senior Research Award (959859), le programme de recherche sur le National Science Foundation (ALLEN ADVRONTERS CONDUSS Fondation de la famille Paul G. Allen.
Hu a été consultant pour Formation Bio et Almirall sur des sujets sans rapport avec cette étude, et son laboratoire a reçu des recherches sponsorisées de Triveni Bio. Kim est fondatrice de Klirna Biotech; Il a été consultant pour 23andMe, Abrax Japan, Abbvie, Almirall, Amgen, Arcutis Biotherapeutics, Arena Pharmaceuticals, Argenx, Astrazeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Cara Therapeutics, Clexio Biosciente, Eliy et Company, Escient Pharmaceutic Genentech, GlaxoSmithKline, Granular Therapeutics, Incyte Corporation, Innoderm Research, Janssen, Kiniksa, Leo Pharma, Maruho, Novartis, Pfizer, Recens Medical, Regeneron Pharmaceuticals, Sanofi, Septerna, Triveni Bio, Vial et WebMD; Il a des stocks à Abrax Japan, Klirna Biotech, Locus Biosciences et Recens Medical; Il détient un brevet pour l'utilisation des inhibiteurs de JAK1 pour le prurit chronique; Et il a un brevet en attente pour l'utilisation des inhibiteurs de JAK pour la cystite interstitielle.
