Le trouble bipolaire (TB) est une affection psychiatrique majeure qui touche environ 1 % des personnes. Les symptômes de BD comprennent l’apparition soudaine d’une humeur dépressive avec perte d’intérêt qui alterne avec un état maniaque d’hyperactivité. La souffrance des patients et le coût sociétal de ce trouble nécessitent le recours à une prise en charge thérapeutique continue. Médicaments actuels- ; Bien que vitales pour les patients atteints de BD-, elles ne sont pas des solutions parfaites, compte tenu de leurs effets secondaires potentiels et de leur résistance au traitement. Cela nécessite le développement de meilleures thérapeutiques pour le MB, y compris la médecine de précision. Cependant, un obstacle majeur à ce processus réside dans notre compréhension limitée des mécanismes biologiques sous-jacents de la MB, c’est-à-dire sa pathogenèse et l’architecture génétique des personnes atteintes de MB. Plusieurs études ont lié BD avec des mutations héréditaires, mais des études génomiques récentes se concentrent maintenant sur les variantes somatiques de la mosaïque ; nouvelles mutations survenant au cours des stades de développement ; comme un autre mécanisme possible derrière les troubles psychiatriques comme le BD.
Dans une nouvelle étude publiée dans Psychiatrie moléculaire le 30 mai 2023, une équipe de chercheurs dirigée par le professeur agrégé Masaki Nishioka de l’Université Juntendo, au Japon, a étudié l’association entre les variantes de la mosaïque et le risque de BD. L’équipe de recherche comprenait le Dr Tadafumi Kato, également de l’Université Juntendo, et le Dr Atsushi Takata du RIKEN Center for Brain Science. « La plupart des analyses explorant les mécanismes génétiques de BD impliquent d’extraire des informations à partir de mutations qui sont partagées entre toutes les cellules des patients. Cependant, la mosaïque de novo les mutations ou mutations somatiques, qui surviennent au cours du développement, ne sont pas partagées entre toutes les cellules. Nous savons très peu de choses sur la façon dont ces mutations influencent des maladies comme la MB. Par conséquent, pour notre étude, nous avons émis l’hypothèse que la mosaïque délétère de novo variants (mDNV) dans les gènes associés aux troubles du développement peuvent jouer un rôle dans la pathologie de BD », explique le Dr Nishioka.
L’équipe a recruté 235 participants avec BD et 39 participants témoins sans troubles psychiatriques. Ils ont collecté des échantillons de sang ou de salive des participants et analysé l’ADN extrait de ces échantillons à l’aide du séquençage de l’exome profond (DES) pour détecter les variantes de la mosaïque apparues au début du développement. Les participants atteints de BD présentaient des variantes de la mosaïque enrichies en gènes responsables de troubles du développement (DD) et de troubles du spectre autistique (TSA). De plus, les protéines codées par les gènes DD/ASD avec les protéines des variants de la mosaïque étaient étroitement liées et avaient plus d’interactions protéine-protéine que prévu.
Étonnamment, l’équipe a également trouvé des mutations hétéroplasmiques importantes (une autre classe de variantes de la mosaïque) dans les gènes d’ARNt mitochondriaux des participants atteints de BD. Pour référence, certaines mutations d’ARNt sont connues pour être pathogènes pour d’autres maladies. En fait, deux participants présentant des mutations mitochondriales de l’ARNt présentaient des variants m.3243 A > G récurrents, qui sont connus pour être des variants causaux majeurs des maladies mitochondriales, MELAS, qui est un trouble neurodéveloppemental grave. Cette découverte complète d’autres études qui ont montré que les patients atteints de maladies mitochondriales présentent souvent des symptômes de trouble bipolaire ou de schizophrénie.
En outre, les ensembles de variantes de mosaïque délétères ; les mDNV et les variantes d’ARNt mitochondriales ; étaient soit absents, soit rarement observés chez les participants témoins. Ces résultats indiquent que les mécanismes moléculaires sous-jacents au DD/ASD pourraient également contribuer au BD de manière compromise par le biais de mutations mosaïques. De plus, ils suggèrent que des variants d’ARNt mitochondriaux pourraient être associés à la BD bien que le patient ne présente aucun symptôme évident de maladies mitochondriales.
Avec cette étude, les chercheurs démontrent que les mutations de la mosaïque, en particulier celles des gènes des troubles neurodéveloppementaux et des gènes des ARNt mitochondriaux, peuvent être impliquées dans la physiopathologie de la MB. Le Dr Nishioka est encouragé par ce que les résultats de leur étude signifient pour les scientifiques qui poursuivent la recherche sur les pathologies moléculaires dans les maladies neuropsychiatriques. Il conclut, « Notre recherche jette un nouvel éclairage sur l’architecture génétique de la BD et fournit plus d’informations sur la contribution pathologique des variantes de la mosaïque dans les maladies humaines. Cela pourrait potentiellement ouvrir la voie et accélérer de nouvelles recherches pour le développement de médicaments de précision plus efficaces pour le traitement de la BD et d’autres troubles psychiatriques. »
