Avec les progrès de la science médicale qui permettent de lutter contre les tumeurs cérébrales infantiles, aujourd’hui, trois jeunes patients sur quatre survivent au moins cinq ans après le diagnostic. Cependant, les résultats semblent sombres lorsque les cellules malignes se propagent ou métastasent.
C’est le cas du médulloblastome, un type de cancer du cerveau qui survient dans le cervelet, à l’arrière de la tête. Bien que rare en termes absolus – environ 350 cas surviennent chaque année, dont 60 pour cent chez les enfants – le médulloblastome est la forme la plus courante et la plus mortelle de cancer du cerveau pédiatrique. Les métastases de la muqueuse du cerveau ou de la moelle épinière sont responsables de pratiquement tous les décès dus à la maladie.
Aujourd’hui, les recherches menées par les chercheurs de l’USC ont jeté un nouvel éclairage sur la façon dont le médulloblastome se déplace vers d’autres sites du système nerveux central. L’étude, parue dans la revue Rapports de cellule, a montré qu’une enzyme appelée GABA transaminase, en abrégé ABAT, aide les métastases à survivre à l’environnement hostile autour du cerveau et de la moelle épinière et à résister au traitement. Ces résultats peuvent fournir des indices sur de nouvelles stratégies pour cibler les métastases mortelles du médulloblastome.
« C’est l’une des premières études à se concentrer sur la façon dont le médulloblastome se propage à travers la perspective des neurosciences », a déclaré l’auteur correspondant Josh Neman, PhD, professeur adjoint de neurochirurgie et directeur scientifique de l’USC Brain Tumor Center à la Keck School of Medicine. de l’USC et membre de l’USC Norris Comprehensive Cancer Center. « Ces tumeurs sont non seulement intelligentes, mais utilisent également n’importe quel moyen pour se développer. Nous connaissons maintenant un marqueur clé utilisé par les cellules voyous. »
Les cellules cancéreuses du cerveau changent pour se propager
Le médulloblastome fait face à un défi de taille pour se propager à d’autres parties du système nerveux central. Le liquide céphalo-rachidien qui remplit les cavités à l’intérieur du cerveau, ainsi qu’autour du cerveau et de la moelle épinière, manque de nutriments pour que les cellules cancéreuses se nourrissent.
Pour ce que le liquide céphalo-rachidien manque de nutriments, il constitue une abondance d’un acide aminé appelé GABA. L’objectif principal du GABA dans le système nerveux central est d’être un neurotransmetteur qui atténue les effets d’autres molécules messagères dans le cerveau et la colonne vertébrale. Cependant, les neurones sains du cervelet décomposent également le GABA en énergie. L’enzyme ABAT aide dans le processus.
L’étude dirigée par Neman, son doctorant Vahan Martirosian et leurs collègues décrit comment les métastases du médulloblastome réagissent à l’environnement stérile du liquide céphalo-rachidien en modifiant leur métabolisme. Les scientifiques ont montré que les cellules du site tumoral primaire sont faibles en ABAT par rapport à leurs voisines dans le cerveau, tandis que les cellules de médulloblastome voyageant sont significativement plus élevées en ABAT. Les métastases évitent la famine en augmentant la production de l’enzyme ABAT afin qu’elles puissent se nourrir de GABA, dans une sorte d’exercice microscopique de cape et de poignard aux conséquences mortelles.
Un autre effet de l’ABAT est de ralentir la division cellulaire. Cela s’avère être un avantage pour les métastases du médulloblastome – ironiquement, étant donné que le cancer est caractérisé par une croissance incontrôlée. Étant donné que la radiothérapie et la chimiothérapie affectent les cellules du corps à la croissance la plus rapide, une augmentation de l’ABAT aide les métastases à s’infiltrer et à résister au traitement.
« Lorsque les cellules tumorales se taisent, elles sont très dangereuses », a déclaré Neman. « Les thérapies actuelles ne fonctionnent pas parfaitement sur ces cellules cancéreuses silencieuses – et c’est pourquoi elles finissent par survivre et se propager. »
En effet, les chercheurs ont montré que les cellules tumorales riches en ABAT étaient plus résistantes au cisplatine et à la vincristine, types de chimiothérapie couramment utilisés pour traiter le médulloblastome. Et les cellules de médulloblastome étaient incapables de se propager aux parois du cerveau et de la colonne vertébrale sans ABAT.
Une comparaison clé entre les cellules cérébrales cancéreuses et saines
le Rapports de cellule L’étude documente une chaîne d’enquêtes assidues dans lesquelles chaque réponse a conduit à une question supplémentaire que les chercheurs ont poursuivie. L’article rend compte de plus de trois douzaines d’expériences individuelles conçues pour comprendre le métabolisme, la survie et la prolifération des cellules de médulloblastome. Les méthodes des scientifiques allaient de l’analyse des ensembles de données d’ADN et d’ARN à l’étude du métabolisme des cellules cultivées, du travail avec des modèles de laboratoire génétiquement modifiés à l’examen d’échantillons de tumeurs donnés par des patients.
Selon Neman, un outil particulièrement puissant utilisé par son équipe pour comprendre la propagation du médulloblastome était la comparaison côte à côte de cellules cancéreuses avec des cellules cérébrales saines de divers types. À certains égards, les métastases à croissance lente semblaient imiter les processus observés dans les neurones – des cellules qui ne se divisent pas et ne se reproduisent pas.
« Notre approche utilisait le domaine émergent appelé neurosciences du cancer, où la neurobiologie du développement normal rencontre la biologie du cancer », a-t-il déclaré. « La cellule silencieuse ultime dans le corps est le neurone, et ces cellules cancéreuses utilisent des voies similaires pour devenir voyous et survivre. »
Comme prochaines étapes dans cette ligne d’enquête, Neman mène des études précliniques pour tester si les médicaments qui inhibent l’ABAT arrêteront les métastases du médulloblastome. Pendant ce temps, son groupe de recherche se penchera sur d’autres éléments du rôle d’ABAT dans la maladie.
« Avec la comparaison neuronale, nous ne faisons que toucher la pointe de l’iceberg », a-t-il déclaré. « Il existe de nombreuses autres caractéristiques de ces cellules tumorales dormantes que nous n’avons pas encore découvertes. »
La source:
École de médecine Keck de l’USC
Référence de la revue :
Martirosian, V., et al. (2021) Le médulloblastome utilise la GABA transaminase pour survivre dans le microenvironnement du liquide céphalo-rachidien et favoriser la dissémination leptoméningée. Rapports de cellule. doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109302.
