Dans le cadre d'une avancée prometteuse pour le traitement du cancer, les scientifiques de l'Université Northwestern ont réorganisé la structure moléculaire d'un médicament de chimiothérapie courant, le rendant considérablement plus soluble, plus efficace et moins toxique.
Dans la nouvelle étude, l'équipe a conçu un nouveau médicament à partir de zéro sous la forme d'un acide nucléique sphérique (SNA) – une nanostructure qui tisse le médicament directement dans des brins d'ADN recouvrant de minuscules sphères. Cette conception convertit un médicament peu soluble et peu performant en un puissant tueur de cancer ciblé qui laisse les cellules saines indemnes.
Après avoir développé la nouvelle thérapie, l’équipe l’a testée sur un petit modèle animal de leucémie myéloïde aiguë (LMA), un cancer du sang à évolution rapide et difficile à traiter. Comparé au médicament de chimiothérapie standard, le médicament à base de SNA pénètre dans les cellules leucémiques 12,5 fois plus efficacement, les tue jusqu'à 20 000 fois plus efficacement et réduit la progression du cancer 59 fois – le tout sans effets secondaires détectables.
Ce travail est un autre exemple du potentiel de la nanomédecine structurelle, un nouveau domaine dans lequel les scientifiques utilisent un contrôle structurel et compositionnel précis pour affiner la façon dont les nanomédicaments interagissent avec le corps humain. Avec sept thérapies basées sur le SNA actuellement en essais cliniques, la nouvelle approche pourrait conduire à des vaccins et des traitements puissants contre les cancers, les maladies infectieuses, les maladies neurodégénératives et les maladies auto-immunes.
L'étude sera publiée demain (29 octobre) dans la revue ACS Nano.
« Dans des modèles animaux, nous avons démontré que nous pouvons arrêter les tumeurs dans leur élan », a déclaré Chad A. Mirkin de Northwestern, qui a dirigé l'étude. « Si cela se traduit chez les patients humains, c'est une avancée vraiment passionnante. Cela signifierait une chimiothérapie plus efficace, de meilleurs taux de réponse et moins d'effets secondaires. C'est toujours l'objectif de tout type de traitement contre le cancer. »
Pionnier de la chimie et de la nanomédecine, Mirkin est professeur George B. Rathmann de chimie, de génie chimique et biologique, de génie biomédical, de science et d'ingénierie des matériaux et de médecine à Northwestern, où il occupe des postes au Weinberg College of Arts and Sciences, McCormick School of Engineering et Feinberg School of Medicine. Il est également le directeur fondateur de l'Institut international de nanotechnologie et membre du Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de l'Université Northwestern.
Pour la nouvelle étude, Mirkin et son équipe se sont concentrés sur le médicament de chimiothérapie traditionnel 5-fluorouracile (5-Fu), qui ne parvient souvent pas à atteindre efficacement les cellules cancéreuses. Et comme il attaque également les tissus sains, le 5-Fu provoque une myriade d’effets secondaires, notamment des nausées, de la fatigue et, dans de rares cas, même une insuffisance cardiaque.
Selon Mirkin, le médicament en lui-même n’est pas le problème : c’est la façon dont le corps le traite. Le 5-Fu est peu soluble, ce qui signifie que moins de 1 % de celui-ci se dissout dans de nombreux fluides biologiques. La plupart des médicaments doivent se dissoudre dans la circulation sanguine avant de pouvoir traverser le corps et pénétrer dans les cellules. Si un médicament est peu soluble, il s’agglutine ou conserve une forme solide et l’organisme ne peut pas l’absorber efficacement.
Nous savons tous que la chimiothérapie est souvent horriblement toxique. Mais beaucoup de gens ne réalisent pas qu’il est souvent peu soluble, nous devons donc trouver des moyens de le transformer en formes solubles dans l’eau et de le délivrer efficacement. »
Chad A. Mirkin, professeur George B. Rathmann de chimie, de génie chimique et biologique, de génie biomédical, de science et d'ingénierie des matériaux et de médecine, Université Northwestern
Pour développer un système de livraison plus efficace, Mirkin et son équipe se sont tournés vers les SNA. Inventés et développés par Mirkin chez Northwestern, les SNA sont des nanostructures globulaires avec un noyau de nanoparticules entouré d'une enveloppe dense d'ADN ou d'ARN. Dans des études précédentes, Mirkin a découvert que les cellules reconnaissent les SNA et les invitent à l'intérieur. Dans la nouvelle étude, son équipe a construit de nouveaux SNA avec la chimiothérapie chimiquement incorporée dans les brins d’ADN.
« La plupart des cellules ont des récepteurs charognards à leur surface », a déclaré Mirkin. « Mais les cellules myéloïdes surexpriment ces récepteurs, elles sont donc encore plus nombreuses. Si elles reconnaissent une molécule, elles l'attireront dans la cellule. Au lieu d'avoir à pénétrer de force dans les cellules, les SNA sont naturellement absorbés par ces récepteurs. »
Comme Mirkin et son équipe le soupçonnaient, la refonte structurelle a complètement changé la façon dont le 5-Fu interagissait avec les cellules cancéreuses. Contrairement aux molécules de chimiothérapie flottantes et non structurées, les cellules myéloïdes ont facilement reconnu et absorbé la forme SNA. Une fois à l’intérieur, les enzymes ont détruit l’enveloppe de l’ADN pour libérer les molécules médicamenteuses, qui ont tué la cellule cancéreuse de l’intérieur.
Dans les expériences sur la souris, la thérapie a éliminé presque complètement les cellules leucémiques dans le sang et la rate et a considérablement prolongé la survie. Et comme les SNA ciblaient sélectivement les cellules AML, les tissus sains restaient indemnes.
« Les chimiothérapies d'aujourd'hui tuent tout ce qu'elles rencontrent », a déclaré Mirkin. « Ainsi, ils tuent les cellules cancéreuses mais aussi un grand nombre de cellules saines. Notre nanomédecine structurelle recherche préférentiellement les cellules myéloïdes. Au lieu de submerger tout le corps de chimiothérapie, elle délivre une dose plus élevée et plus ciblée, exactement là où elle est nécessaire. »
Ensuite, l'équipe de Mirkin prévoit de tester la nouvelle stratégie sur une plus grande cohorte de modèles animaux, puis de passer à un modèle animal plus grand et, éventuellement, à des essais cliniques sur l'homme, une fois le financement obtenu.
L'étude, intitulée « Acides nucléiques sphériques chimiothérapeutiques », a été soutenue par l'Institut national du cancer et l'Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales. Ce travail a récemment reçu un soutien supplémentaire du Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de l'Université Northwestern.
