La colite ulcéreuse est le type le plus courant de maladie intestinale inflammatoire, caractérisée par des ulcères chroniques et une inflammation du côlon et du rectum. Les symptômes peuvent durer toute la vie et vont de légers à potentiellement mortels. Il n’existe aucun remède connu pour la maladie.
Les chercheurs soupçonnent qu’un dysfonctionnement du système immunitaire, où les cellules immunitaires attaquent les cellules épithéliales du côlon, pourrait expliquer les épisodes inflammatoires récurrents caractéristiques de la maladie. Cependant, ce qui fait que le système immunitaire attaque les cellules saines en premier lieu reste un mystère.
Des recherches publiées dans le Actes de l’Académie nationale des sciences propose un ensemble de conditions qui pourraient servir de point de départ au développement de la colite ulcéreuse. En utilisant une combinaison de données expérimentales provenant de biopsies de patients, de modèles de souris et de lignées cellulaires, les chercheurs montrent que la maladie peut être causée par l’augmentation des niveaux de l’enzyme alpha 1-6 fucosyltransférase – également connue sous le nom de FUT8 – dans le côlon. Les niveaux de cette enzyme sont normalement faibles chez les individus en bonne santé.
La fonction principale de FUT8 est de modifier les propriétés physiques de nombreux types de protéines par un processus connu sous le nom de fucosylation. En 2016, des recherches menées par le Dr Naoyuki Taniguchi de l’Institut international du cancer d’Osaka ont montré que les souris dépourvues de FUT8 étaient protégées contre la colite ulcéreuse, mais on ne savait pas pourquoi. Cela a attiré l’attention du groupe de recherche de Vivek Malhotra au Centre de régulation génomique (CRG) de Barcelone, qui en 2013 avait découvert que FUT8 pouvait jouer un rôle dans la sécrétion des mucines, des protéines qui constituent le composant majeur de la couche muqueuse. Les chercheurs ont décidé de travailler ensemble pour élucider davantage le rôle de FUT8 dans la colite ulcéreuse.
Les mucines sont de grosses protéines qui gonflent plusieurs centaines de fois en volume lors de leur libération dans l’espace extracellulaire. On estime que les humains sécrètent en moyenne un litre de mucines par jour, qui se combinent avec d’autres molécules pour créer du mucus – un liquide épais et glissant qui recouvre, lubrifie et protège l’ensemble du tractus gastro-intestinal, une surface qui est environ la moitié de la taille d’un terrain de badminton.
Les chercheurs ont collaboré avec l’équipe de recherche d’Ivo Gut au Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG), qui a fourni des données d’expression génique recueillies à partir des biopsies de tissu colique de 24 patients atteints de colite ulcéreuse et du même type de tissu de 16 patients sains. Cela a révélé que les niveaux de FUT8 étaient 3,5 fois plus élevés dans des échantillons de patients atteints de colite ulcéreuse par rapport à ceux qui n’en étaient pas atteints. Ils ont également constaté que les niveaux de plusieurs types de mucines étaient augmentés dans le côlon enflammé des patients atteints de colite ulcéreuse.
Les chercheurs ont ensuite vérifié si la couche muqueuse était altérée chez des souris appauvries en FUT8, qui sont protégées contre la rectocolite hémorragique. Ils ont découvert que les souris knock-out FUT8 avaient une couche muqueuse plus fine que les souris avec une expression plus élevée de FUT8.
Les chercheurs ont ensuite exploré pourquoi ces changements dans la couche muqueuse se produisaient au niveau moléculaire. En utilisant des lignées cellulaires du côlon, ils ont découvert que différents niveaux de FUT8 modifient le rapport de deux types différents de mucines sécrétées par les cellules – Mucin 2 et Mucin5AC, qui forment l’échafaudage de la couche muqueuse. Ils ont également découvert qu’il altère l’expression de la mucine 1, qui agit comme un point d’ancrage pour les bactéries à la surface des cellules.
« Nous montrons que lorsque FUT8 est surexprimé, comme on le voit chez les patients atteints de colite ulcéreuse, les cellules épithéliales sécrètent des mucines moins compactes que la muqueuse normale. Étant moins compacte, la couche muqueuse est plus perméable, et nous pensons que cela permet aux bactéries d’atteindre l’épithélium. cellules dans le côlon plus facilement. La couche muqueuse sera également plus collante, ce qui la rendra plus résistante au lavage. Cela piégera à son tour les bactéries et autres agents pathogènes dans la muqueuse, ce qui leur donnera plus de temps pour envahir les cellules sous-jacentes », explique le Dr. Gerard Cantero-Recasens, qui a effectué les travaux dans le laboratoire du Dr Malhotra au CRG et est maintenant chercheur principal junior à l’Institut de recherche Vall d’Hebron (VHIR) à Barcelone.
En revanche, lorsque FUT8 est épuisé, les cellules épithéliales sécrètent des mucines qui forment une muqueuse plus compacte. Cela rend la couche muqueuse moins perméable et facilement emportée. Étant donné que les cellules sécrètent continuellement plus de mucines, les bactéries qui sont piégées dans le mucus sont constamment éliminées. Nous pensons que moins de bactéries signifie moins de contact avec l’épithélium, qui à son tour prévient ou réduit l’inflammation. Cela explique pourquoi les souris dépourvues de FUT8 sont protégées contre la colite ulcéreuse. »
Dr Gerard Cantero-Recasens, chercheur principal junior, Institut de recherche Vall d’Hebron (VHIR) à Barcelone
Chez les individus en bonne santé, le côlon distal a deux couches muqueuses. La couche externe est l’endroit où vivent de nombreux types de microbes différents, à la fois nocifs et bénéfiques. La couche interne adhère étroitement à la couche épithéliale et est généralement stérile, empêchant les bactéries nocives dans le tractus intestinal ou dans la couche externe d’atteindre les cellules qui tapissent le gros intestin, empêchant l’inflammation ou l’infection. Une théorie est que les niveaux de FUT8 sont délibérément maintenus bas dans le côlon des individus en bonne santé afin que les mucines puissent former la couche imperméable aux bactéries. Alors que les chercheurs montrent que FUT8 altère la couche muqueuse et que cela pourrait conduire à l’initiation de la colite ulcéreuse, pourquoi l’enzyme est dérégulée chez les patients reste une question ouverte.
Une autre inconnue est ce qui se passe après les premières poussées d’inflammation caractéristiques de la colite ulcéreuse. Les chercheurs pensent que le microbiote intestinal pourrait jouer un rôle. « La couche muqueuse est la première ligne de défense contre les microbes dangereux, les toxines et les sous-produits nocifs de la digestion. Elle héberge également une population florissante de microbes bénéfiques qui sont essentiels pour la santé humaine. Il est probable que les changements que nous observons dans les mucines affectent l’intestin microbiome, qui à son tour provoque une réponse immunitaire. L’évaluation du microbiome intestinal dans les intestins normaux et des patients devrait aider à répondre à cette question », déclare Vivek Malhotra, professeur de recherche à l’ICREA, auteur principal de l’étude et coordinateur du programme de biologie cellulaire et développementale à le CRG.
Les résultats ouvrent la voie au développement de nouveaux tests pour détecter la colite ulcéreuse avant l’apparition des symptômes et pour mesurer le pronostic de la maladie. « Nous pourrions mesurer les niveaux de fucosylation ou de libération de MUC1 dans la muqueuse du gros intestin en prélevant des échantillons de selles de patients. Ce serait un test relativement simple et routinier comme la réalisation d’une analyse de sang », explique le Dr Cantero-Recasens.
« C’est un bon début pour aborder un problème d’importance fondamentale et un autre exemple de la façon dont la science fondamentale détient encore de loin le meilleur moyen d’aborder les problèmes médicaux », conclut le Dr Malhotra.
