Avec l’émergence continue de nouveaux variants et le risque de nouvelles souches du virus, le développement de thérapies innovantes contre le SARS-CoV-2 reste un enjeu majeur de santé publique. Actuellement, les protéines présentes à la surface du virus et/ou impliquées dans sa réplication sont les cibles thérapeutiques privilégiées, comme la protéine Spike ciblée par les vaccins. L’une d’entre elles, la protéine non structurale Nsp1, avait jusqu’à présent été peu étudiée. Une équipe de l’Université de Genève (UNIGE), en collaboration avec l’University College London (UCL) et l’Université de Barcelone, vient de révéler l’existence d’une « poche » cachée à sa surface. Cible potentielle de médicaments, cette cavité ouvre la voie au développement de nouveaux traitements contre le Covid-19 et d’autres coronavirus. Ces résultats sont à retrouver dans la revue eVie.
Le déploiement rapide de nouveaux vaccins et médicaments antiviraux a contribué à contenir la pandémie de Covid-19, causée par le virus SARS-CoV-2. Malgré les progrès réalisés, le développement de nouvelles thérapies reste une priorité urgente : l’émergence continue de nouveaux variants – dont certains sont résistants aux traitements actuels – et l’éventuelle apparition de nouvelles souches du virus représentent un risque de nouvelles pandémies. Les protéines sont au premier rang des cibles thérapeutiques pour lutter contre le virus. La plus connue est la protéine Spike, qui se situe à la surface du SRAS-CoV-2 et lui donne son aspect « épineux ». C’est la clé pour que le virus pénètre dans nos cellules. C’est la cible des vaccins à ARN messager.
Une protéine clé peu étudiée
Le SRAS-CoV-2 fabrique également d’autres protéines – les protéines «non structurelles» – en utilisant les ressources de nos cellules après y avoir pénétré. Il y en a seize. Ils sont indispensables à la réplication du virus. Certains ont été étudiés dans le cadre du développement de nouveaux médicaments. D’autres ont reçu moins d’attention. C’est le cas de la protéine Nsp1. Sans cavités évidentes à sa surface pour ancrer un médicament potentiel, les chercheurs ont estimé qu’il ne pouvait pas être une cible de traitement.
»Nsp1 est cependant un agent infectieux important du SRAS-CoV-2 », explique Francesco Luigi Gervasio, professeur ordinaire à la Section des sciences pharmaceutiques et à l’Institut des sciences pharmaceutiques de Suisse occidentale de la Faculté des sciences de l’UNIGE, et au Département de Chimie et à l’Institut de Biologie Structurale et Moléculaire de l’UCL. »Cette petite protéine virale bloque sélectivement les ribosomes – les usines à protéines de nos cellules – les rendant inutilisables par nos cellules et empêchant ainsi la réponse immunitaire. En même temps, via les ribosomes, Nsp1 stimule la production de protéines virales. »
Révélé par des algorithmes
L’équipe du professeur Gervasio, en collaboration avec l’UCL et l’Université de Barcelone, a révélé l’existence d’une cavité « cachée » à la surface de Nsp1, qui pourrait être la cible de futurs médicaments contre le SARS-CoV-2. »Pour découvrir cette poche cryptique et partiellement cachée, nous avons effectué des simulations à l’aide d’algorithmes que nous avons développés », explique Alberto Borsatto, assistant de recherche et d’enseignement à la Section des sciences pharmaceutiques et à l’Institut des sciences pharmaceutiques de Suisse occidentale de la Faculté de Sciences de l’UNIGE, premier auteur de l’étude. »Ensuite, afin de confirmer que cette poche pouvait être utilisée comme cible médicamenteuse, nous avons utilisé des techniques expérimentales de criblage et de cristallographie aux rayons X. »
L’équipe de recherche a testé de nombreuses petites molécules susceptibles de se lier à la cavité Nsp1 (criblage expérimental). Elle en a identifié un en particulier – le 5 acétylaminoindane ou 2E10 – qui a également permis de déterminer l’arrangement spatial des atomes composant la cavité (par cristallographie). Ce sont des données essentielles qui constituent la base du développement de nouveaux médicaments.
»Ces résultats ouvrent la voie au développement de nouveaux traitements ciblant la protéine Nsp1, non seulement contre le SARS-CoV-2 et ses variants mais aussi contre d’autres coronavirus dans lesquels Nsp1 est présent », déclare Francesco Luigi Gervasio, dernier responsable de l’étude. auteur. Quant à la méthode développée pour révéler la poche cachée de Nsp1, elle pourrait être utilisée pour découvrir, à la surface d’autres protéines, de nouvelles cavités encore inconnues des scientifiques.
