La dégénérescence de la myéline, une gaine isolante nécessaire à une communication rapide entre les cellules nerveuses, et la neuroinflammation sont des caractéristiques notables de la sclérose en plaques (SEP) et des troubles neurodégénératifs associés tels que la maladie d’Alzheimer ou la maladie de Huntington qui affectent environ 2,8 millions de personnes dans le monde. Cependant, on sait peu de choses sur les étapes moléculaires précises par lesquelles la démyélinisation conduit à la perte de neurones et de cellules gliales, les deux principaux types de cellules cérébrales.
Un article publié récemment dans Métabolisme cellulaire par une équipe de recherche dirigée par les Drs. Hugo J. Bellen, Hyunglok Chung et Hyun Kyoung Lee du Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) du Texas Children’s Hospital et du Baylor College of Medicine, révèlent une réponse à cette question de longue date. Les chercheurs ont découvert que la dégradation de la myéline entraîne une accumulation d’acides gras à très longue chaîne (VLCFA) et de leurs intermédiaires, ce qui déclenche une réponse auto-immune qui endommage les cellules du cerveau. De plus, ils ont montré que la réduction des niveaux de VLCFA et de S1P à l’aide de médicaments connus, Bezafibrate et Fingolimod, avait un effet bénéfique synergique sur les pathologies de la SEP dans un modèle animal, révélant un traitement encore plus efficace pour les patients atteints de SEP.
Des niveaux élevés de S1P sont toxiques pour la glie et les neurones des mouches
Une précédente étude du laboratoire Bellen a montré que la perte de la version mouche du dACOX1 Le gène a réduit la durée de vie, a provoqué un dysfonctionnement neuronal et moteur et a finalement entraîné la mort des neurones et de la glie. Le ACOX1 Le gène code pour une enzyme nécessaire à la dégradation des VLCFA. Dans cette étude, les chercheurs ont tenté de comprendre les étapes moléculaires exactes par lesquelles l’absence de dACOX1 entraîne la perte de neurones et de cellules gliales.
Les VLFCA sont un groupe rare d’acides gras qui ne représentent qu’une infime fraction du total des acides gras dans le corps. Les gaines de myéline qui entourent les membranes nerveuses sont une riche source de VLCFA et ont des niveaux environ 10 fois plus élevés de VLCFA-céramides que les autres membranes cellulaires. Les VLCFA sont produits à partir d’acides gras à longue chaîne par l’enzyme ELOVL Fatty Acid Elongase et reconvertis par l’enzyme ACOX1.
Le Dr Chung, ancien boursier postdoctoral du laboratoire Bellen qui est également le premier et co-auteur correspondant de cette étude, a découvert que les effets toxiques observés en raison de la perte de dACOX1 pourrait être supprimée en abattant le gène qui code ELOVL avec Bezafibrate, un médicament hypolipémiant. Ces observations ont en outre confirmé leurs observations antérieures selon lesquelles un excès de VLCFA est nocif pour les cellules nerveuses.
Le Dr Chung et ses collègues ont ensuite évalué comment des niveaux accrus de VLCFA dans la glie affectaient le métabolisme d’autres lipides. Ils ont effectué une analyse par spectrométrie de masse de 26 lipides obtenus à partir de têtes de mouches adultes dépourvues de la version mouche du gène ACOX1. Ils ont découvert que deux intermédiaires lipidiques – les très longs céramides (VL-Céramides) et la sphingosine-1-phosphate (S1P) – étaient significativement plus élevés dans la glie de ces mouches.
D’autres études ont révélé qu’un excès de S1P glial était transporté vers les neurones et que cette augmentation des niveaux de S1P était préjudiciable à la survie de la glie et des neurones et était suffisante pour provoquer le dysfonctionnement et la dégénérescence de ces cellules. Notamment, ils ont constaté que la supplémentation dACOX1 des mouches mutantes avec Fingolimod, un médicament contre la SEP connu pour lier et réguler négativement les niveaux de récepteurs S1P, a conduit à des améliorations spectaculaires de la viabilité globale, de la fonction neuronale et, surtout, a retardé la neurodégénérescence de ces mouches.
Ensemble, leurs données fournissent des preuves convaincantes que l’accumulation de S1P, un produit clé du catabolisme des AGGLC, est à l’origine de la disparition de la glie et des neurones chez dACOX1 mutants.
S1P déclenche de fortes réponses immunitaires qui détruisent les cellules cérébrales des mouches
La forte suppression des symptômes neurodégénératifs chez dACOX1 des mouches mutantes par le Fingolimod, un médicament utilisé pour traiter la SEP, une maladie auto-immune, a incité le Dr Chung à explorer si une élévation des VLCFA avait un impact sur les réponses immunitaires.
Curieusement, il a observé que les mouches dépourvues d’ACOX1 avaient plusieurs grandes masses mélaniques noires dans tout leur corps, y compris la tête, les yeux, les bords des ailes et l’abdomen. En règle générale, la mélanisation est une réaction immunitaire immédiate déployée chez les arthropodes comme les mouches lorsqu’ils sont attaqués par des agents pathogènes et des parasites. Cependant, la présence de masses mélaniques chez ces mouches suggère que l’absence de dACOX1 induit une réponse auto-immune par laquelle les cellules immunitaires interprètent à tort la présence d’une molécule inoffensive comme le signe d’une invasion cellulaire et montent une attaque injustifiée qui détruit leurs propres cellules.
Ils ont ensuite demandé si la perte de dACOX1 également activé d’autres voies immunitaires.
Les mouches ont deux voies immunitaires majeures – les voies de péage et d’immunodéficience (Imd) – qui contrôlent les réponses immunitaires inductibles aux bactéries et champignons envahisseurs par la production systémique de cytokines et de peptides antimicrobiens (AMP) lors de l’activation du facteur nucléaire-kB (NF -ko).
Notamment, les auteurs ont découvert qu’une S1P élevée dans la glie des mouches activait NF-kB, ce qui augmentait de manière significative les niveaux de transcription de plusieurs gènes AMP impliqués dans la voie IMD. De plus, les cellules immunitaires circulantes sont recrutées dans le système nerveux central.
« C’est la première fois qu’il a été démontré que cette voie immunitaire entraîne une neuroinflammation chez les mouches des fruits adultes », a déclaré le Dr Bellen, professeur à Baylor.
Le bezafibrate et le fingolimod améliorent la progression des symptômes de la SEP chez la souris
Enthousiasmée par ces découvertes, l’équipe a ensuite exploré le rôle des VLCFA et S1P élevés dans la progression de la SEP chez les vertébrés en collaborant avec le Dr Hyun Kyoung Lee, professeur agrégé à Baylor et chercheur au Duncan NRI. Le modèle vertébré le plus couramment étudié pour étudier la SEP est l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) dans laquelle les souris reçoivent une injection de myéline pour induire une pathologie de type SEP et des réponses immunitaires.
Tout d’abord, un boursier postdoctoral du laboratoire Lee et co-premier auteur, le Dr Qi Ye, a découvert que le traitement pré-symptomatique de ces souris avec Bezafibrate, un médicament hypolipidémiant qui inhibe la synthèse des VLCFA, ralentissait la progression de la pathologie EAE. en réduisant la démyélinisation, les dommages neuronaux et l’infiltration de cellules immunitaires dans le cerveau. Ces résultats ont montré que ce médicament peut ralentir la progression de ce trouble débilitant.
Elle a ensuite testé l’effet thérapeutique potentiel de la réduction des VLCFA et S1P sur la SEP. « Lorsque nous avons administré Bezafibrate avec Fingolimod au début des symptômes, nous avons constaté une amélioration synergique de la paralysie induite par l’EAE et de la performance motrice, de la démyélinisation et de la perte neuronale. Les effets combinés de ces médicaments étaient significativement meilleurs que l’effet de l’un ou l’autre médicament seul dans chaque paramètre que nous avons testé – suggérant qu’une thérapie combinée sera plus efficace et offrira de meilleurs résultats pour les patients atteints de SEP », a ajouté le Dr Chung.
Nous sommes très enthousiasmés par les implications cliniques potentielles de cette étude non seulement sur la façon dont nous traitons les patients atteints de sclérose en plaques, mais également sur d’autres affections neurodégénératives associées à la démyélinisation, aux perturbations du métabolisme des lipides et à la neuroinflammation.
Dr Hugo J. Bellen, professeur, Baylor College of Medicine
Le Dr Chung prévoit d’explorer davantage le mécanisme de transport de S1P dans son nouveau rôle de professeur adjoint au département de neurologie de Houston Methodist.
Les autres personnes impliquées dans l’étude étaient Qi Ye, Ye-Jin Park, Zhongyuan Zuo, Jung-Wan Mok, Oguz Kanca, Sudhir Gopal Tattikota, Shenzhao Lu, Nobert Perrimon et Hyun Kyoung Lee. Leurs affiliations institutionnelles peuvent être trouvées ici. L’étude a été financée par les National Institutes of Health, le Jan and Dan Duncan Neurological Institute du Texas Children’s Hospital, le BCM IDDRC, la Fondation Warren Alpert et d’autres.
