Et si le traitement des maladies auto-immunes était aussi simple que de réguler les niveaux d'acidité des parties des cellules des patients? Le dépistage génétique peut avoir déverrouillé un chemin pour traiter l'inflammation grave associée à de nombreuses maladies immunitaires en régulant le rôle d'une protéine en aidant une autre acidité cellulaire de contrôle des protéines, selon de nouvelles recherches publiées dans Cellule par une équipe de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie.
Une protéine appelée Sting est l'un des déclencheurs clés de l'inflammation dans le corps, et lorsqu'il fonctionne mal, comme via une mutation génétique, elle peut provoquer des conditions où une inflammation grave se produit. L'une de ces conditions auto-immunes est la vasculopathie ultra-rare associée à Sting avec le début de la petite enfance (SAVI). Il commence dans l'enfance en raison de protéines Sting mutées et provoque une inflammation débilitante dans la peau, les poumons et d'autres organes vitaux. Plus de 50 personnes ont reçu un diagnostic de Savi depuis 1980, et il y a peu d'options de traitement pour cela. De nombreux patients meurent au cours de leurs 20 premières années de vie.
Une autre des principales fonctions de Sting est de réguler l'acidité dans l'appareil de Golgi, une structure dans les cellules qui traitent, emballent et transportent des protéines et des lipides dans le corps. Un type de protéine que transporte l'appareil Golgi est la cytokine, ce qui est important pour la croissance et l'activité du système immunitaire. Les fluctuations du niveau d'acidité de l'appareil Golgi peuvent influencer ce système de transport, impactant à leur tour les cytokines et donc le système immunitaire.
Une « protéine d'assistance » est cruciale
« Nous connaissions déjà l'acidité de l'appareil de Golgi régulé. « Lorsque nous avons examiné tout le génome d'un patient atteint de SAVI, nous avons été conduits à une protéine qui a directement affecté la piqûre appelée arfgap2. »
Avec l'auteur co-senor David Kast, PhD, ancien boursier post-doctoral à Penn Medicine qui est maintenant professeur adjoint de biologie cellulaire et de physiologie à l'Université de Washington à St. Louis, Miner et l'équipe a découvert qu'une protéine « d'assistance », ARFGAP2, s'est avérée cruciale en affectant la capacité de la piqûre et de son activité de canal proton pour réguler l'acidité dans le golgi apparent.
Avec le rôle d'ARFGAP2 identifié, les chercheurs ont exploré son potentiel thérapeutique via leurs modèles de petits animaux de Savi. Lorsqu'ils ont génétiquement supprimé l'ARFGAP2, il y a eu une baisse significative de l'activité Sting qui correspondait à de fortes réductions de l'inflammation et de l'activité auto-immune.
Il est remarquable que quelque chose d'aussi petit que l'acidité d'un minuscule organelle dans une cellule puisse faire une si grande différence. «
Jonathan Miner, MD, PhD, professeur agrégé de rhumatologie et de microbiologie et membre du Penn's Colton Center for Autoimmunity
Potentiel thérapeutique pour des centaines de maladies auto-immunes
Au-delà de Savi, Sting est impliqué dans des centaines de maladies, y compris certaines formes de lupus et de vasculopathie rétinienne avec leucoencéphalopathie cérébrale (RVCL) – L'un des principaux domaines d'intervention de Miner dans la recherche et la pratique clinique.
« Notre exploration illumine non seulement les fondements génétiques de l'auto-immunité, mais ouvre également de nouvelles voies pour des traitements transformateurs visant à améliorer la vie de millions », a déclaré Miner.
À l'avenir, les chercheurs espèrent développer des thérapies qui pourraient être instituées cliniquement pour perturber l'ARFGAP2, par exemple par le biais de médicaments à petites molécules qui pourraient être pris aussi simplement qu'en avalant une pilule.
Cette recherche a été soutenue par deux subventions des National Institutes of Health (R01 NS131480 et R01 AI143982). Il a également reçu le soutien de la Fondation Clayco.
