Les receveurs d’organes prennent des médicaments immunosuppresseurs à vie pour empêcher leur corps de développer une réponse immunitaire contre l’organe donné, mais un nombre important d’entre eux rejettent encore les organes. Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’Université de Chicago montre que les receveurs de greffe développent également une réponse immunitaire contre les bactéries commensales dans la greffe d’organe, ajoutant à la réponse immunitaire contre la constitution génétique du tissu et réduisant l’efficacité des médicaments immunosuppresseurs.
L’étude, publiée aujourd’hui dans le Journal d’investigation cliniquemontre également que cette réponse immunitaire antimicrobienne peut être déclenchée par la mémoire des cellules immunitaires de rencontres antérieures avec des bactéries, compliquant davantage la capacité du corps à accepter un nouvel organe salvateur.
Auparavant, nous pensions que la raison pour laquelle les organes transplantés chez les humains sont moins facilement acceptés que chez les animaux de laboratoire protégés est que les humains peuvent avoir des réponses immunitaires de mémoire qui réagissent de manière croisée sur les cellules de l’organe, et les réponses de mémoire sont plus difficiles à supprimer avec des médicaments que réponses naïves. Maintenant, nous voyons que ce ne sont pas seulement les cellules mémoire qui reconnaissent l’organe lui-même qui sont le problème, mais aussi les réponses mémoire qui reconnaissent les bactéries dans l’organe. »
Maria-Luisa Alegre, MD, PhD, professeur de médecine à UChicago et auteur principal de l’étude
Deux réponses immunitaires distinctes
Le succès des greffes d’organes dépend du type d’organe. Les poumons et l’intestin grêle sont notoirement difficiles à transplanter et ont des temps de survie plus courts. Les statistiques montrent que dans les cinq ans suivant la chirurgie, 41 % des greffés pulmonaires et 54 % des greffés intestinaux ont rejeté leurs greffons, par rapport à des organes comme les reins (seulement 27 % de rejet) et les cœurs (23 %). Une hypothèse était que les poumons et les intestins, mais pas les reins et le cœur, sont exposés aux microbes de l’air et du système digestif et que les receveurs d’organes montaient des réponses immunitaires non seulement aux organes mais aussi aux microbes de ces organes.
Dans une précédente étude, Alegre et son équipe avaient montré que lorsque des souris recevaient une greffe de peau colonisée par Staphylococcus epidermidis (S. épi)une bactérie commune trouvée sur la peau humaine, S. épi provoqué une inflammation de bas grade dans la greffe. L’équipe s’est alors demandée si l’hôte avait monté une réponse immunitaire distincte contre les bactéries du greffon en plus de la « réponse allor » mieux comprise, ou réaction aux cellules étrangères dans le tissu, et si les deux pouvaient endommager le greffon.
« Les bactéries commensales du greffon sont différentes des bactéries commensales du receveur car chaque individu abrite un ensemble unique de microbes, de sorte que l’hôte peut également considérer ces bactéries comme étrangères », a déclaré Alegre. « Nous avons pensé que peut-être ces deux réponses immunitaires distinctes (hôte contre greffe et hôte contre bactérie) pourraient fonctionner de manière additive ou synergique pour monter une réponse immunitaire plus robuste contre la greffe et expliquer pourquoi la demi-vie des organes qui ont les microbes sont plus courts. »
Faire face à toute une vie de mémoire immunitaire
Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont utilisé des souris de l’installation gnotobiotique d’UChicago qui ont été soigneusement élevées dans un environnement stérile et non colonisées par un microbe. L’équipe a transplanté de la peau de souris donneuses génétiquement identiques aux receveuses pour éviter une alloréponse. Les souris réceptrices ont monté une réponse immunitaire des lymphocytes T contre le greffon lorsqu’il a été colonisé pour la première fois avec S. épi, mais pas lorsqu’il a été laissé stérile. Cette réponse immunitaire a endommagé la greffe de peau, mais pas beaucoup.
Alegre et son équipe ont ensuite testé si une exposition immunitaire antérieure à des bactéries commensales causerait des dommages plus importants à une greffe colonisée par des bactéries similaires, ils ont donc infecté certaines souris receveuses avec S. épi avant de les transplanter, en les laissant développer des réponses de mémoire aux bactéries. Lorsque ces souris ont ensuite reçu une greffe de peau colonisée par des bactéries similaires, la réponse immunitaire a été beaucoup plus forte et a considérablement endommagé le nouveau tissu. Ceci est important car les patients transplantés sont déjà exposés toute leur vie à de nombreuses bactéries et autres microbes par le biais de coupures, d’éraflures, d’infections et d’un régime alimentaire quotidiens.
Plus important encore, lorsqu’ils ont transplanté des souris avec des greffes de peau génétiquement différentes et colonisées par des bactéries ; simulant le scénario comme la plupart des greffes d’organes humains ; ils ont vu que les médicaments immunosuppresseurs qui prolongeaient la survie de la greffe chez les souris naïves ne fonctionnaient pas chez les souris avec des anti- mémoire bactérienne.
« Cela explique pourquoi lorsque vous transplantez un poumon ou un intestin, les patients se portent moins bien et doivent recevoir des niveaux d’immunosuppression plus élevés que lorsque vous transplantez des organes stériles », a déclaré Alegre. « Vous devez gérer non seulement la réponse contre la greffe, mais aussi la réponse contre les bactéries qui accompagnent la greffe. »
