Une maladie stéatotique hépatique associée au dysfonctionnement métabolique (MASLD), anciennement connu sous le nom de maladie hépatique non alcoolique (NAFLD), est un défi mondial de santé, affectant près de 30% des adultes dans le monde. Un sous-ensemble significatif de patients MASLD progresse vers la stéatohépatite (MACH), associée au dysfonctionnement métabolique, et même le carcinome hépatocellulaire (HCC), mais aucun traitement universellement approuvé n'existe à l'extérieur de la rémétirom. La prévalence croissante de MASLD, motivée par l'obésité et le diabète, met en évidence un besoin urgent de stratégies thérapeutiques innovantes.
Une nouvelle revue publiée dans egastroentérologie éclaire le rôle mécaniste des longs ARN non codants (LNCRNA) dans la fibrose MASLD et hépatique. Les ARNnc, qui ne codent pas les protéines mais régulent l'expression des gènes, sont devenus des acteurs critiques dans les voies métaboliques et fibrotiques. Cette revue complète, rédigée par le Dr Henry Wade, Kaichao Pan, Bingrui Zhang, le Dr Wenhua Zheng et le Dr Qiaozhu SU, donne un aperçu de l'interaction complexe entre les LNCRNA, les microARN et les médiateurs clés de la progression de la maladie du foie.
Les ARNnc influencent plusieurs voies métaboliques dans les hépatocytes, les cellules stellaires hépatiques (CSH) et les cellules de Kupffer, impactant le métabolisme lipidique, l'inflammation, l'apoptose et la fibrogenèse. Parmi les LNCRNA les plus étudiés, H19 a favorisé l'accumulation et la fibrose des lipides hépatiques par des interactions avec les protéines de liaison aux éléments régulateurs des stérols (SREBP) et les récepteurs activés par les proliférateurs (PPAR) du proliférateur de peroxysomes. De même, il a été démontré que MALAT1 exacerbe la fibrose hépatique en modulant les voies inflammatoires via le facteur nucléaire-Kappa B (NF-κB) et les récepteurs de type Toll (TLR).
L'une des principales conclusions discutées dans la revue est de savoir comment les ARNnc régulent l'homéostasie lipidique hépatique et les voies fibrotiques. Les ARNnc tels que Gas5 et Meg3 semblent exercer des effets protecteurs, inhibant l'accumulation des lipides des hépatocytes et l'activation du HSC. Inversement, les ARNnc aiment Hotair et Neat1 entraînent la progression de la maladie du foie en activant les réponses fibrotiques et inflammatoires. Ces rôles opposés suggèrent que le ciblage des ARNnc pourrait fournir une double approche – supprimant les ARNnc pathogènes ou améliorer le traitement protecteur d'un Masld.
De plus, la revue explore comment les ARNnc interagissent avec les microARN et les facteurs de transcription pour réguler la fonction des cellules hépatiques. Par exemple, H19 interagit avec le miR-130A et la ribonucléoprotéine nucléaire hétérogène A1 (HNRNPA1) pour favoriser la stéatose, tandis que Hotair régule la méthylation de l'ADN par des interactions avec miR-148b et DNMT1. Ces réseaux moléculaires complexes soulignent le potentiel des interventions basées sur l'ARNNm.
Le Dr Qiaozhu Su, l'auteur correspondant de l'Université Queen's Belfast, note que les ARNnc sont prometteurs en tant que biomarqueurs diagnostiques et cibles thérapeutiques. « Comprendre comment les ARNnc contribuent à Masld et à la fibrose ouvrent de nouvelles voies pour les stratégies thérapeutiques. Compte tenu de leurs rôles de régulation dans le métabolisme et l'inflammation, les thérapies basées sur l'ARNNc pourraient être transformatrices », a déclaré le Dr Su.
Bien que le potentiel des thérapies ciblées par l'ARNNc soit passionnante, l'examen reconnaît des défis importants. Les ARNnc présentent une spécificité des espèces, ce qui rend difficile la recherche translationnelle. La revue suggère que les études futures devraient se concentrer sur l'identification des ARNnc conservés entre les espèces pour faciliter les applications cliniques. Le développement de mécanismes de livraison pour les thérapies à base d'ARNNc, tels que la livraison d'ARN médiée par les nanoparticules, sera crucial pour faire progresser ce domaine.
Cette revue souligne le besoin urgent d'une enquête plus approfondie sur les ARNnc en tant que régulateurs clés de la maladie du foie. Alors que la prévalence de Masld continue d'augmenter, le déverrouillage du potentiel thérapeutique des ARNnc pourrait marquer un changement de paradigme dans la gestion des maladies du foie.
