Des chercheurs de l'Institut de recherche sur le cancer et du Nano Life Science Institute (WPI-NanoLSI) de l'Université de Kanazawa ont découvert un mécanisme critique permettant au cancer gastrique de se propager à des organes distants. Leur étude montre que les cellules cancéreuses stimulent la signalisation Wnt dans les fibroblastes stromaux environnants pour produire de l'hyaluronane, créant ainsi un microenvironnement favorable qui favorise les métastases.
Ces résultats fournissent de nouvelles informations sur la façon dont les tumeurs métastatiques s'établissent et suggèrent des stratégies prometteuses pour prévenir la progression du cancer gastrique.
Sommaire
Un enjeu majeur dans le cancer gastrique
Le cancer gastrique reste l’une des principales causes de décès liés au cancer dans le monde, en grande partie parce qu’il se propage fréquemment à d’autres organes tels que le foie. Bien que les mutations génétiques à l’origine des tumeurs aient été largement étudiées, les mécanismes biologiques qui permettent aux cellules cancéreuses de coloniser de nouveaux tissus restent mal compris.
La « signalisation Wnt » – une voie essentielle au maintien des cellules souches et à la régénération des tissus – est souvent activée dans le cancer gastrique par la stimulation d'un ligand externe plutôt que par une mutation génétique. Cette étude identifie en outre que la signalisation Wnt dans le microenvironnement tumoral joue également un rôle crucial dans la progression de la maladie.
Les cellules cancéreuses remodèlent leur environnement pour permettre leur propagation
À l’aide de modèles avancés de souris et d’organoïdes, le chef d’équipe Masanobu Oshima et ses collègues ont étudié comment le cancer gastrique se propage au foie.
Ils ont découvert que :
• L'expression du ligand Wnt favorise les métastases hépatiques du cancer gastrique.
• Les ligands Wnt sécrétés par les cellules tumorales activent les fibroblastes stromaux environnants.
• La signalisation Wnt coopère avec la signalisation TGF-β pour activer ces fibroblastes.
• Les fibroblastes activés expriment Has2, produisant de l'hyaluronane qui s'accumule dans les sites métastatiques.
• Les dépôts d'hyaluronane créent une niche de soutien qui permet aux cellules cancéreuses de survivre et de se développer dans le foie.
• La dégradation de l'hyaluronane a considérablement supprimé la formation de tumeurs métastatiques.
Il est important de noter que l’activation de la signalisation Wnt au sein des cellules cancéreuses à elle seule n’était pas suffisante pour provoquer des métastases, démontrant que l’activation stromale de Wnt est essentielle.
L'hyaluronane construit une niche métastatique de soutien
Les chercheurs ont observé une accumulation substantielle d’hyaluronane dans le microenvironnement tumoral au cours des premiers stades des métastases.
Lorsque l’hyaluronane a été dégradé par l’expression de la hyaluronidase, les métastases hépatiques ont été nettement réduites, démontrant que l’hyaluronane stromal joue un rôle crucial dans le développement des tumeurs métastatiques.
Implications pour les thérapies futures
Cette étude met en évidence l'importance de la signalisation Wnt dépendante du ligand dans les interactions tumeur-stroma dans la progression du cancer.
Les résultats suggèrent des stratégies thérapeutiques prometteuses, notamment :
• ciblant la signalisation Wnt dépendante du ligand
• inhiber la production d'hyaluronane
• perturber la formation de niches métastatiques
Ces approches peuvent aider à prévenir ou à limiter les métastases du cancer gastrique.
Vers une meilleure prévention des maladies métastatiques
En révélant comment les cellules cancéreuses créent un microenvironnement métastatique favorable, cette recherche fournit un nouveau cadre pour comprendre la progression du cancer gastrique et développer des thérapies visant à prévenir la propagation métastatique. Les futures études se concentreront sur la validation de ces mécanismes dans les tumeurs métastatiques humaines et sur l'exploration d'interventions thérapeutiques ciblant le microenvironnement tumoral.
Notre étude montre que les métastases sont provoquées non seulement par les cellules cancéreuses elles-mêmes, mais également par la manière dont elles remodèlent les tissus environnants. En créant un environnement favorable dans des organes distants, les tumeurs sont capables de survivre et de se développer. Au lieu de cibler uniquement les cellules cancéreuses, nos résultats suggèrent que perturber l’environnement qui soutient les métastases pourrait constituer une nouvelle approche thérapeutique puissante. »
Masanobu Oshima, WPI Nano Life Science Institute (NanoLSI), Université de Kanazawa
