Dans le cadre d'une avancée majeure dans la lutte contre le cancer, des chercheurs du Gene Editing Institute de ChristianaCare ont montré que la désactivation du gène NRF2 avec la technologie CRISPR peut inverser la résistance à la chimiothérapie dans le cancer du poumon. L'approche restaure la sensibilité aux médicaments et ralentit la croissance tumorale. Les résultats paraissent aujourd'hui dans la revue Thérapie moléculaire oncologie.
Cette percée découle de plus d’une décennie de recherche menée par le Gene Editing Institute sur le gène NRF2, un moteur connu de la résistance aux traitements. Les résultats étaient cohérents sur plusieurs in vitro études utilisant des lignées cellulaires de cancer du poumon humain et in vivo modèles animaux.
Nous avons vu des preuves convaincantes à chaque étape de la recherche. C’est une base solide pour passer à l’étape suivante vers les essais cliniques. »
Kelly Banas, Ph.D., auteur principal de l'étude et directeur associé de la recherche, Gene Editing Institute
Potentiel au-delà du cancer du poumon
L'étude s'est concentrée sur le carcinome épidermoïde du poumon, une forme agressive et courante de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) qui représente 20 à 30 % de tous les cas de cancer du poumon, selon l'American Cancer Society. On estime que plus de 190 000 personnes aux États-Unis recevront un diagnostic en 2025.
Bien que la recherche se soit concentrée sur ce type de cancer, les implications sont plus larges. L’hyperactivité NRF2 contribue à la résistance à la chimiothérapie dans plusieurs tumeurs solides, notamment les cancers du foie, de l’œsophage et de la tête et du cou. Les résultats suggèrent qu’une stratégie basée sur CRISPR ciblant NRF2 pourrait aider à resensibiliser un large éventail de tumeurs résistantes au traitement à la chimiothérapie standard.
« Il s'agit d'une étape importante vers la résolution de l'un des plus grands défis du traitement du cancer : la résistance aux médicaments », a déclaré Banas. « En ciblant un facteur de transcription clé à l'origine de la résistance, nous avons montré que l'édition génétique peut resensibiliser les tumeurs au traitement standard. Nous espérons que dans les essais cliniques et au-delà, c'est ce qui permettra à la chimiothérapie d'améliorer les résultats pour les patients et pourrait leur permettre de rester en meilleure santé pendant l'intégralité de leur schéma thérapeutique.
Cibler un interrupteur principal pour la résistance
La recherche s'est concentrée sur une mutation spécifique à la tumeur, R34G, dans le gène NRF2, qui agit comme un régulateur principal des réponses cellulaires au stress. En cas d’hyperactivité, NRF2 aide les cellules cancéreuses à résister à la chimiothérapie.
À l’aide de CRISPR/Cas9, l’équipe a conçu des cellules cancéreuses du poumon dotées de la mutation R34G et a réussi à éliminer NRF2. Cela a restauré la sensibilité aux médicaments de chimiothérapie tels que le carboplatine et le paclitaxel. Dans les modèles animaux, les tumeurs directement traitées avec CRISPR pour neutraliser NRF2 se sont développées plus lentement et ont mieux répondu au traitement.
« Ce travail apporte un changement transformationnel dans notre façon de penser au traitement des cancers résistants », a déclaré Eric Kmiec, Ph.D., auteur principal de l'étude et directeur exécutif du Gene Editing Institute. « Au lieu de développer des médicaments entièrement nouveaux, nous utilisons l'édition génétique pour rendre à nouveau efficaces ceux qui existent déjà. »
L'édition atteint des niveaux seuils
L’une des découvertes les plus prometteuses était que la perturbation de NRF2 dans seulement 20 à 40 % des cellules tumorales était suffisante pour améliorer la réponse à la chimiothérapie et réduire la taille des tumeurs. Cette idée est particulièrement pertinente pour une utilisation clinique, où la modification de chaque cellule cancéreuse n’est peut-être pas réalisable.
Pour tester la thérapie chez la souris, les chercheurs ont utilisé des nanoparticules lipidiques (LNP), une méthode non virale très efficace et présentant un faible risque d'effets involontaires et hors cible. Le séquençage a confirmé que les modifications étaient hautement spécifiques au gène NRF2 muté, avec des changements involontaires minimes ailleurs dans le génome.
« La puissance de cette thérapie CRISPR réside dans sa précision. C'est comme une flèche qui n'atteint que la cible », a déclaré Banas. « Ce niveau de spécificité avec des effets secondaires génomiques imprévus minimes offre un réel espoir aux patients atteints de cancer qui pourraient un jour recevoir ce traitement. »
