Des chercheurs de l'Université Tsinghua, à Pékin, ont mené une étude fournissant de nouvelles informations sur l'évolution et la transmission interspécifique du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), l'agent responsable de la maladie à coronavirus actuelle 2019 (COVID- 19) pandémie.
L'analyse par l'équipe des protéines de pointe virale trouvées sur le SRAS-CoV-2 et deux coronavirus étroitement liés a révélé des différences dans leur capacité à se lier et à infecter les cellules hôtes qui pourraient expliquer pourquoi le SRAS-CoV-2 a développé une capacité d'infection aussi élevée.
L'équipe a identifié des résidus importants dans les domaines de liaison aux récepteurs de pointe (RBD) du SARS-CoV-2, du coronavirus de chauve-souris RaTG13 et du coronavirus du pangolin PCoV_GX qui sous-tendent les différences dans les activités de ces protéines de pointe et leur capacité à se lier et à infecter des cellules hôtes.
Crédit d'image: 2630ben / Shutterstock
Xinquan Wang et ses collègues suggèrent que cinq résidus, en particulier, sont essentiels à l'évolution du pic de SRAS-CoV-2 RBD, en raison du rôle qu'ils jouent dans la liaison étroite à l'enzyme 2 de conversion de l'angiotensine du récepteur de la cellule hôte humaine (hACE2 ).
« Ces résultats indiquent collectivement qu'une forte liaison RBD-ACE2 et un échantillonnage de conformation RBD efficace sont nécessaires pour que l'évolution du SARS-CoV-2 obtienne une infection hautement efficace », écrit l'équipe.
Une version pré-imprimée du papier est disponible sur le service bioRxiv *, tandis que l'article fait l'objet d'un examen par les pairs.
Sommaire
La transmission interspécifique des coronavirus est une menace permanente
D'animal à homme (transmission zoonotique) des coronavirus représente une menace importante pour la santé humaine dans le monde, comme en témoigne l'émergence du SRAS-CoV-1, du coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV) et du SRAS-CoV-2 sur les deux dernières décennies.
Les preuves actuelles suggèrent qu'à l'instar du SRAS-CoV-1 et du MERS-CoV, le SRAS-CoV-2 est probablement originaire de chauves-souris avant d'évoluer dans des hôtes intermédiaires, puis de sauter aux humains.
Le coronavirus RaTG13, qui a été détecté chez le fer à cheval, a été identifié comme partageant l'identité de séquence la plus significative (96,2%) avec le SRAS-CoV-2, indiquant ainsi l'origine probable du SRAS-CoV-2 chez les chauves-souris.
Un autre coronavirus malais du pangolin (PCoV) identifié dans le Guangxi (GX) en Chine est également étroitement lié au SRAS-CoV-2. Le séquençage du génome de ce virus, PCoV_GX, a également indiqué un niveau élevé d'identité de séquence partagée (85,5%) avec SARS-CoV-2.
Le rôle du trimère à épis dans la transmission inter-espèces
En tant que principale structure virale permettant aux coronavirus d'infecter les cellules hôtes, le rôle que joue la protéine trimère de pointe dans la transmission et l'infection interspécifiques est d'un intérêt majeur pour les chercheurs.
« Les glycoprotéines de pointe de coronavirus reconnaissent leur récepteur cellulaire hôte et assurent la médiation de la fusion membranaire pour l'entrée, fonctionnant ainsi comme la protéine coronavirus la plus critique pour déterminer l'évolution virale et la transmission interspécifique », expliquent Wang et ses collègues.
Des études de microscopie électronique cryogénique (cryo-EM) ont précédemment montré que, comme le trimère de pointe du SARS-CoV-1, le trimère de pointe du SRAS-CoV-2 doit avoir au moins un RBD dans une conformation «up» afin de se lier hACE2.
« Par conséquent, un trimère de pointe avec les trois RBD » vers le bas « est dans un état inactif de liaison au récepteur, et le changement conformationnel d'au moins un RBD de » bas « vers » haut « fait passer le trimère de pointe à un état actif de liaison au récepteur. », expliquent les chercheurs.
En quoi consistait l'étude actuelle?
Maintenant, Wang et ses collègues ont déterminé les structures cryo-EM des protéines de pointe des pointes RaTG13 et PCoV_GX et les ont comparées au pic de SARS-CoV-2.
L'analyse a révélé que les RBD des pics RaTG13 et PCoV_GX ressemblent étroitement à ceux du pic SARS-CoV-2.
Les trois RBD des trimères de pointe RaTG13 et PCoV_GX étaient dans la conformation « vers le bas », ce qui suggère que ces RBD ont tendance à adopter l'état inactif de liaison au récepteur.
Cependant, en effectuant des expériences de résonance plasmonique de surface, les chercheurs ont découvert que le pic PCoV_GX RBD présentait une affinité de liaison similaire pour hACE2 à celle du pic SRAS-CoV-2 RBD. Dans le même temps, le RaTG13 RBD a démontré une liaison hACE2 bien plus faible.
Les variations des résidus RBD expliquent la variation
Ensuite, l'équipe a identifié des variations au niveau de six résidus dans le RBD qui semblaient expliquer ces différences de liaison hACE2 entre les trois virus.
Les résidus Y449, Q493, Q498, N501 et Y505 étaient particulièrement importants car ils se sont regroupés pour former un patch sur le SARS-CoV-2 RBD qui a fortement interagi avec hACE2.
Les chercheurs ont également identifié des changements d'acides aminés à deux positions (Y449 et Y505) qui ne se sont produits que dans le pic RaTG13 RBD et non dans le pic PCoV_GX RBD, qui, selon les chercheurs, pourraient expliquer la liaison plus faible de hACE2 par RaTG13.
«Nous proposons en outre que le patch contenant Y449, Q493, Q498, N501 et Y505 joue un rôle critique dans l'évolution du SARS-CoV-2 RBD, favorisant une liaison particulièrement étroite à hACE2 et impactant les différentes affinités observées entre le RBD et Orthologues ACE2 chez les animaux sauvages et domestiques », écrivent Wang et ses collègues.
L'équipe a également identifié trois sites de glycosylation N-liés dans le pic RBD de RaTG13 et PCoV_GX, dont l'un (N370) n'est pas un site de glycosylation dans le pic RBD de SARS-CoV-2.
«L'absence de glycanes liés au N370 peut contribuer à la plus grande souplesse des RBD du pic SARS-CoV-2», suggèrent les chercheurs.
Ils disent que cette hypothèse est soutenue par une autre étude montrant que la mutation de N165 dans le SRAS-CoV-2 a donné lieu à une augmentation de la conformation «up» des RBD, suggérant que les glycanes servent d'élément de contrôle conformationnel du RBD.
Qu'ont conclu les auteurs?
«Sur la base de tous ces résultats, nous proposons que la liaison étroite RBD-hACE2 que nous avons observée est le facteur le plus critique pour déterminer l'efficacité d'entrée cellulaire variée parmi RaTG13, PCoV_GX et SARS-COV-2», expliquent les chercheurs.
«Ceci et le changement de conformation« de bas en haut »RBD sont tous deux nécessaires à l'évolution du SARS-CoV-2 pour acquérir une capacité de transmission très efficace», conclut l'équipe.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
La source
Wang X et coll. Les structures de glycoprotéines de pic de coronavirus de chauve-souris et de pangolin fournissent des informations sur l'évolution du SRAS-CoV-2. bioRxiv, 2020. est ce que je: https://doi.org/10.1101/2020.09.21.307439
