En utilisant l’œil en développement de la mouche des fruits comme plate-forme de test, les chercheurs ont découvert que la surproduction de protéines RPS-12 semble déclencher un cancer du sein triple négatif et peut-être d’autres tumeurs malignes. La protéine active indirectement une importante voie de signalisation intracellulaire active pendant que l’embryon se développe et se ferme dans les cellules saines des adultes. Des scientifiques de l’Université fédérale d’Extrême-Orient (FEFU), de l’Université de Genève et de l’Institut de recherche sur les protéines (Russie) ont abordé le problème en Rapports scientifiques.
Les chercheurs ont franchi une nouvelle étape vers le traitement ciblé des tumeurs. L’idée d’une telle thérapie est d’identifier les protéines cibles nécessaires jouant des fonctions instructives dans l’initiation ou la progression de la tumeur afin de supprimer le développement de la tumeur tout en causant un dommage minimal aux cellules saines.
À l’aide de mouches des fruits et d’une bibliothèque d’ADNc de cancer du sein triple négatif dérivé de patients, les scientifiques ont lancé un criblage massif de nouveaux oncogènes humains potentiels, c’est-à-dire des gènes qui, après une mutation, activent des éléments de transformation cancéreuse. Pour trouver les cibles potentielles, les scientifiques ont inséré des gènes trouvés dans la tumeur humaine dans le génome de la drosophile, conduit leur mauvaise expression dans l’œil de l’insecte et observé les défauts potentiels dans le développement de cet organe sensible.
Après avoir transplanté la protéine humaine RPS-12, l’œil de la drosophile a rétréci et a obtenu une apparence de miroir.
« Ce phénomène rappelle le phénotype glacé classique que Thomas Morgan, le père de la génétique de la drosophile, a découvert dans les années 1920. Ce n’est que dans les années 90 du 20e siècle que la mutation affecte le gène Wingless. Ce gène de la drosophile correspond à la Gènes WNT qui déclenchent la voie de signalisation du même nom chez l’homme. L’activité de la voie de signalisation WNT est vitale pour le développement du corps humain au stade embryonnaire, bien qu’elle soit désactivée à des stades ultérieurs. Des mutations ou des changements épigénétiques peuvent redémarrer la signalisation après cela, les cellules initialement saines commencent une prolifération massive. C’est l’une des raisons du développement du cancer du sein triple négatif et de certaines autres formes de cancer, comme dans le côlon, le foie, les ovaires, etc. », explique Vladimir Katanaev, l’idéologue du projet, chef du laboratoire de pharmacologie des composés naturels à l’école de biomédecine FEFU.
Les scientifiques ont révélé que le phénotype de l’œil vitré provient du fait que l’expression du RPS12 humain dans l’œil de la drosophile suractive la voie de signalisation WNT / Wingless. La surabondance de la protéine RPS12 stimule la production de formes actives de Wingless capables de se diffuser sur de longues distances dans les tissus et d’atteindre des cellules distantes. Réciproquement, la quantité réduite de RPS12 diminue la production de telles formes Wingless.
« Les protéines de la famille Wingless-WNT sont très » collantes « . Leur distribution naturelle dans les tissus corporels est limitée et le nombre de formes actives migrant sur de longues distances est soumis à une réglementation stricte. Le WNT est un exemple de morphogènes, c’est-à-dire de substances qui sont produites à des endroits spécifiques pendant l’embryogenèse et se propagent à travers le tissu générant un gradient de concentration. Si nous considérons une main humaine comme exemple, la paume, le coude et l’épaule se forment en raison de la réaction des cellules à différentes concentrations du morphogène WNT » , dit Vladimir Katanaev.
Des mécanismes spéciaux sont responsables de la production de formes WNT capables de se propager à travers les tissus sur de longues distances. L’un des mécanismes étudiés précédemment par l’équipe est basé sur la protéine reggie-1 / fotillin-2.
« Il s’est avéré que RPS12 joue un rôle similaire. Ainsi, nous avons dévoilé un nouveau mécanisme de contrôle de la production de formes actives de WNT, et suggérons que la protéine RPS12 pourrait devenir une nouvelle cible potentielle pour le traitement anticancéreux. Des recherches supplémentaires montreront comment cette protéine est vraiment adaptée au ciblage thérapeutique », a conclu Vladimir Katanaev.
Environ 70 à 80 pour cent des gènes responsables de la maladie humaine ont des gènes orthologues chez la drosophile. Évolutionnaires, ce sont pratiquement les mêmes gènes, mais avec quelques séquences individuelles chez l’homme et les mouches des fruits.
Le développement des yeux de la drosophile est complexe et en plusieurs étapes. A différentes phases de son développement, diverses voies de signalisation et mécanismes cellulaires connus chez l’homme deviennent actifs. Sur cette base, les scientifiques ont supposé que tout oncogène humain, s’il était « transplanté » dans l’œil d’une drosophile, entraînerait une perturbation du développement de cet organe. Une mouche avec un œil atteint vit jusqu’à maturité, ce qui signifie qu’il est facile d’observer les troubles du développement de l’œil, simplement en étudiant l’insecte au microscope.
Les scientifiques ont lancé le projet HumanaFly il y a plus de 10 ans à l’Institute of Protein Research (Pushchino, Russie) afin de trouver de nouveaux oncogènes humains via la plateforme de dépistage des mouches des fruits. Les dernières expériences de la première phase ont été réalisées en 2020. Une vaste bibliothèque génétique a été constituée pour la recherche ultérieure de composants et de mécanismes impliqués dans le développement du cancer.
La source:
Université fédérale d’Extrême-Orient
Référence du journal:
Katanaev, VL, et coll. (2020) HumanaFly: la transgénèse à haut débit et l’expression des transcriptions du cancer du sein dans l’œil de la drosophile découvre l’axe de signalisation RPS12-Wingless. Rapports scientifiques. doi.org/10.1038/s41598-020-77942-x.
