SORLA est un récepteur de trafic de protéines qui a été principalement étudié dans les neurones, mais il joue également un rôle dans les cellules cancéreuses. Le groupe de recherche du professeur Johanna Ivaska à Turku Bioscience a observé que SORLA contribue fonctionnellement au mécanisme de résistance à la thérapie le plus rapporté par lequel le récepteur de surface cellulaire HER3 contrecarre la thérapie de ciblage HER2 dans les cancers HER2-positifs. L’élimination de SORLA des cellules cancéreuses a sensibilisé les métastases cérébrales du cancer du sein résistant aux anti-HER2 à une thérapie ciblée.
La protéine HER2 est un puissant moteur de la croissance tumorale. L’amplification de HER2 se produit dans environ 20% des cancers du sein et la surexpression ou l’amplification de HER2 est également couramment observée dans les cancers de la vessie et de l’estomac. Les thérapies ciblant HER2, comme Herceptin, sont largement utilisées dans les soins cliniques et jouent un rôle important dans le traitement des cancers HER2-positifs.
Cependant, certains patients finiront par progresser au cours du traitement par Herceptin et la résistance au traitement est fréquemment liée à la régulation positive du récepteur HER3. Le rôle nouvellement découvert de SORLA dans le soutien de l’expression de HER3 et de la résistance aux médicaments offre de nouvelles possibilités pour cibler à l’avenir les cancers HER2 positifs résistants aux médicaments.
«Les tumeurs HER2 peuvent devenir résistantes au traitement en régulant à la hausse HER3. Actuellement, ces tumeurs ne sont pas médicamentables car il n’y a pas de thérapies ciblées HER3 disponibles. Notre étude a montré que l’élimination de la protéine SORLA des lignées de cellules cancéreuses HER2-positives résistantes aux médicaments sensibilisait les métastases cérébrales du cancer du sein à traitement anti-HER2. À ce jour, on en sait très peu sur le SORLA dans le cancer. Notre découverte selon laquelle la résistance aux médicaments induite par le récepteur HER3 dépend du SORLA était surprenante, car ce type de cancer et ses mécanismes de résistance ont déjà été largement étudiés. auteur principal, chercheur postdoctoral Hussein Al-Akhrass de Turku Bioscience à l’Université de Turku, Finlande.
Une nouvelle compréhension de ces mécanismes a permis de contrôler la croissance des cellules cancéreuses du sein dans leur situation la plus agressive lorsqu’elles forment des tumeurs dans le cerveau.
In vitro des expériences de culture cellulaire ont montré que la protéine SORLA favorise le recyclage du récepteur HER3 vers la membrane plasmique, où le récepteur est actif et entraîne la prolifération des cellules cancéreuses. Lorsque SORLA a été retiré, le récepteur HER3 a été détruit dans les cellules, ce qui a conduit à une sensibilisation des cellules à une thérapie anti-HER2.
Le prochain objectif du groupe de recherche est de trouver un moyen de bloquer la fonction de SORLA dans les cellules tumorales et donc s’il pourrait y avoir un moyen de développer un traitement de ciblage SORLA.
Le laboratoire Ivaska est situé à Turku Bioscience, exploité par l’Université de Turku et l’Université Åbo Academy en Finlande. L’étude a été financée par les organisations finlandaises du cancer et la Fondation Sigrid Juselius.
La source:
Référence du journal:
Al-Akhrass, H., et coll. (2021) Une boucle d’alimentation directe entre SorLA et HER3 détermine la réponse à l’héréguline et la résistance au nératinib. Oncogène. doi.org/10.1038/s41388-020-01604-5.
